非小细胞肺癌铂类抗肿瘤药物耐药的分子机制进展.pdf

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1、临床肺科杂志2014年2月第19卷第2期343非小细胞肺癌铂类抗肿瘤药物耐药的分子机制进展高迪徐玉清非小细胞肺癌(non—smallcelllungcancer，(ATP7A和ATP7B)分泌。早期报道ATP激酶如NSCLC)由于临床症状不明显，导致其确诊时已处于多药耐药蛋白(MRP1、MRP2、MRP3和MRP5)通过晚期，成为主要的致死性肿瘤之一。NSCLC传统治促进DDP分泌，能够调节DDP耐药的程度，其中疗，包括手术切除、术后化疗或化放疗。铂类是治疗MRP2作为最主要的ATP激酶，在铂类耐药细胞中多种实

2、体肿瘤的一线药物，以铂类为主的联合化疗表达明显增加。最近李壮华等研究89例NCSLC肿方案目前仍是治疗NSCLC的主要方案。顺铂(cis-瘤组织内ATP7A的表达，发现ATPTA阳性的患者diamminedichloroplatinu，DDP)作为第一代铂类药对含DDP方案的疗效更差J。物，广泛用于临床治疗。DDP进入细胞后，被水分2．细胞内解毒子取代两个氯离子而激活，作用于DNA上N7嘌胞内硫醇如金属硫蛋白、GSH与铂类作用，使呤，形成链内或链问交联，导致DNA损伤，最终激活其失活。低分子量、富含半胱氨酸的金

3、属硫蛋白，有细胞凋亡途径引起细胞凋亡⋯。大多数患者在化解毒重金属和保护细胞免受氧化应激的作用，主要疗初期对化疗药物敏感，肿瘤体积缩小，但随着肿瘤存在于肝脏、肾脏和肠道。研究表明，金属硫蛋白低细胞增殖速度加快，继续使用原方案治疗，肿瘤组织表达细胞更适于用DDP化疗，可作为DDP化疗效对化疗药物敏感性下降，肿瘤体积增大导致其复发。果的重要预测指标。GSH是含有三肽(半胱氨酸复发性肿瘤更有侵蚀性，也更容易发生转移，对传统Glu-谷氨酸Cys一甘氨酸Gly)的硫醇，在哺乳动物细药物产生获得性耐药。因此，耐药性是影响化疗

4、效胞内的浓度约l一8Mm，在谷胱甘肽转移酶(GSTP)果和肿瘤根治的主要原因。的催化下DDP与GST形成共轭J。GST合成与共耐药性由多种因素导致，具有遗传学特征。探轭催化酶表达增加，与DDP耐药性有关。此外，索肺癌耐药的机制并逆转是一种潜在的提高疗效的GSH可以与cMOAT／MRP2联合，在依赖ATP的条方法。那么，NSCLC产生耐药的分子机制是什么?件下，调节GSH．DDP共轭把DDP泵出细胞。我们将对其进行系统性讨论，如下：(1)靶前耐药；SUN等发现GSTP1基因突变显示提高了晚期(2)靶向耐药；(3)

5、靶后耐药。NSCLC患者铂类药物化疗有效率(40．48％VS一18．31％，P<0．05)。在人肺鳞癌细胞中，miR一133a、靶前耐药(DDP．DNA加合物形成之前机可以降低GSTP1的表达水平，并能抑制肿瘤的生制)在DDP结合DNA之前肿瘤细胞逃避细胞毒作长。二、靶向耐药(直接影响DDP．DNA加合物机用，主要有两种机制：(1)细胞内DDP积累减少；(2)DDP被谷胱甘肽(GSH)、金属硫蛋白或其他细制)胞质清除剂清除。DDP进人细胞后诱导DNA损伤，如修复及时，细胞就对铂类药物产生了耐药。DNA修复途径主

6、1．细胞内有效药物浓度降低要有：核苷酸切除修复(nueleotidesexcisionrepair，铂类耐药时，细胞内铂类药物浓度常常降低，这NER)、错配修复(mismatchrepair，MMR)、同源重组可能跟吸收减少、分泌增加或胞内储存减少有关。修复(homologousrecombinationrepair，HRR)、跨损据研究，DDP通过铜转运蛋白1(Coppertransporter伤修复(translesionsynthesis，TLS)和碱基切除修复proteinl，Ctr1)吸收，经另外两种

7、P型铜转运ATP酶(baseexcisionrepair，BER)等J。其中NER为最重要的DNA损伤修复机制。doi：10．3969／j．issn．1009—6663．2014．02．0531．NER作者单位：150086黑龙江哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院NER包括损伤识别、解螺旋、损伤切除以及缺通讯作者：徐玉清，E—mail：xyuqing@yahoo．com口填补和连接等若干步骤。DDP作用于DNA，激活344临床肺科杂志2014年2月第l9卷第2期NER蛋白。NER是切除修复交叉互补蛋白(exci

8、．POLH、POLI、POLK、REV1、REV3和REV7。POLHsionrepaircross—complementationgroup1，ERCC1)和和REV3一REV7异二聚体发生在GpG复合物的复制着色性干皮病(xerodermapigmentosumgroup，XPF)旁路中_l。体外研究发现，许多肿瘤细胞中POLH蛋白组成的复合物J。NER一旦检测到DDP—DNA和R