肺癌顺铂耐药的分子机制

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1、万方数据肺癌顺铂耐药的分子机制垦匪壁堕塑查!!塑呈璺!!堂星!塑!!!』墨!!P!!，!!坠；塑!，!!!：堑：堕!：!张梅春胡成平【擒要l顺铂耐药是肺癌多学科综合治疗中的棘手同题。肺癌顺销耐药的分子机制复杂，除主要与耐药相关基因的改变、细胞解毒和DNA损伤修复基因的改变外，还与染色体改变、凋亡相关基因的改变、细胞骨架、血管形成及细胞外基质密度异常有关。明确顺铂耐药的分子机制，对肺癌临床治疗方案的选择，避免和克服多药耐药具有重要意义。【关键词】肺癌；顺铂；耐药；基因；分子生物学顺铂(cisplatin，CDDP)是一作用较强的抗肿瘤药物，对各种实体瘤均具

2、有显著的临床疗效。对肺癌实施的以顺铂为主的联合化疗方案的多学科综合治疗，已经取得了显著的疗效。已经明确，肺癌化疗可以延长患者的生存期。然而，由于耐药的发生，常常导致肺癌化疗的失败，并限制了铂类药物的广泛应用。肺癌顺铂耐药的分子机制复杂，涉及染色体和基因表达的异常，也和细胞骨架和血管形成及细胞外基质密度异常有关。现就肺癌顺铂耐药的上述分子机制进行综述。1分子机制1．1染色体异常和顺铂耐药研究表明”]，某些染色体局部区域的功能异常可能与肿瘤顺铂耐药有关。对顺铂耐药肿瘤细胞系中的异常染色体区分析发现，染色体6q2l一25区复制水平升高，两7q21—36区和10

3、q12—15区复制水平则降低。卵巢癌耐顺铂的患者中同样也广泛存在1q21—22和13q12—14区的功能增强。对顺铂耐药可能是一些肿瘤细胞的显性特征。1．2细胞内药物蓄积减少1．2．1MDRlMDRl基因在多种恶性肿瘤中呈过度表达，并参与肿瘤经典多药耐药(mult

4、drugresistance，MDR)的发生。MDRl在肺癌中也呈高表达，并与肺癌对阿霉素和依托泊苷(etopside，vP16)的耐药形成有关。Inoue等03发现，P一糖蛋白(P_glycoprotein，P—gp)阳性可作为肺腺癌对顺铂耐药性增高的一个预示因子。然而，MDRl并不能作为肺

5、癌对这些药物化疗反应性好坏的一个指标，而且，也与肺癌对顺铂耐药的形成无关。新近认为o]，Pgp可能通过保护凋亡途径的caspase_8和一3免受抑制，对化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡发挥保护性抑制作用。P—gp在顺铂诱导肺癌细胞凋亡中是否作者单位：410008长抄，中南大学湘雅医院呼吸内科具有同样作用而参与其耐药的形成，尚不明确。1．2．2MRP耐药相关蛋白(muitIdrugresistance—associatedprotein，MRP)除具有药物外排泵作用外，还能通过改变胞内药物分布产生耐药。肺癌组织中存在MRP的过度表达，而用反义寡核苷酸下调耐顺铂人

6、肺腺癌细胞MRP表达后，细胞对顺铂的耐药性降低71％H]，提示MRP的确在肺癌顺铂耐药中具有重要作用。1．2．31，RP肺耐药蛋白(1ungres】stanceprotein，LRP)是从多耐药性肺癌细胞系sw一1573／2R120中首先分离到的一种蛋白质，主要影响药物在细胞内的转运和分布，导致靶点药物浓度的下降，从而介导多种化疗药物的耐药。研究发现，LRP在肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中均见表达增高，而且与肿瘤顺铂耐药有关。用顺铂、阿霉素、博莱霉索分别短期处理肺癌细胞株，均可使细胞I。RPmRNA表达增高，而仅顺铂的化疗反应性和LRPmRNA表达水平之间存

7、在显著相关性。1．2．4BcRP乳腺癌耐药蛋白(breastcancerreSistanc8protein，BcRP)亦为ABc膜转运蛋白超家族成员，可介导P-gp、MRP、I。RP表达阴性肺癌的MDR。RT—PcR显示，非小细胞肺癌(non—smallcelJlungcancer，NscLc)患者中BcRPmRNA有较高表达。临床研究显示，BcRP阳性的晚期NscLC患者对以顺铂为主的联合化疗方案的反应性更低，预后更差口]，提示BcRP参与了部分NscL对顺铂的耐药，有可能是NsCI．c对顺铂耐药逆转的分子靶点。此外，有研究发现“·，肺癌细胞膜上存在一

8、种磷脂翻转酶，其活性改变和顺铂的细胞转运有关．并可能参与了肺癌顺铂耐药的形成，但磷脂翻转酶本质上可能属于ABc细胞膜转运蛋白家族，其机制有待于进一步阐明。1．3DNA损伤修复功能增强】．3．1ERcclDNA损伤修复与肿瘤耐药形成万方数据圄匪壁!竺壁查!业!至璺!!堂簦!塑!坐』垦箜旦!!E!!：!!塑：Y!!．!!．盟!：!有关。核苷酸切除修复系统(nucleotidesexcisionrepahNER)是DNA损伤修复的重要途径。在人类肿瘤细胞中，紫外线和化疗药物引起的DNA损伤主要由NER途径修复，而DNA切除修复交叉互补基因l(excisionr

9、epaircross—complementinggene1，ERCCl)则在NE