基于分子对接方法的肺癌分子靶标耐药机制研究

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1、基于分子对接方法的肺癌分子靶标耐药机制研究龚雨晨1高军晖21.无锡大桥中学，江苏无锡214135；2.上海生物信息技术研究中心，上海200235[摘要]目的探讨吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrool，低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78kcal/mol，2GS6基因突变为3IKA后，受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96kcal/mol，与ATP的结合能力提升至-8.41kcal/mol。结论2GS6更易与吉非替尼结合，患者对吉非替尼药物敏感，具有临床意义。

2、.jyqkallcelllungcancer，NSCLC）[1]。手术切除辅以化疗是对其治疗的主要手段。然而，多数患者确诊时已为晚期，失去了手术机会，只有约30％的NSCLC患者可以采用手术切除。而放、化疗治疗NSCLC的疾病缓解率非常之低，分别只有25％～35％和15％～20％[2-4]，因此。但该文将研究第790位密码子突变导致吉非替尼耐药的原理。利用Arguslab软件，模拟并分析吉非替尼与EGFR野生型和变异型蛋白的结合情况对EGFR-TKI的耐药机制作出解释，下面将研究结果总结报道如下。1样本资料1

3、.1蛋白结构从PDB网站下载受体材料2GS6.pdb（野生型受体蛋白）和3IKA.pdb（突变受体蛋白）。1.2药物分子及ATP分子从pubchem网站下载配体材料CID_5957.sdf（吉非替尼）和CID_123631.sdf（ATP)。1.3方法1.3.1对接前准备1.3.1.1格式转换用Openbabel软件将CID_5957.sdf和CID_123631.sdf转换成mol格式。1.3.1.2定义活性位点目前文献报道的EGFR基因突变大多数位于第719,746~752,761,770~776,790

4、,851,854,858位密码子[8-10]，该文将定义这些密码子为对接活性位点。1.3.1.3去除水和杂质用Arguslab软件选中水分子和杂质并删除。1.3.2分子对接该文研究790位密码子变异导致的吉非替尼耐药现象。用Arguslab软件对2GS6、3IKA和吉非替尼、ATP进行两两组合，计算各自的最佳结合位点。1.3统计方法使用Arguslab软件对2GS6、3IKA和吉非替尼、ATP结合情况进行分析。2结果表1是两类组合的对接结果，表内数据代表受体与配体结合所需能量。结合所需能量越低，结合越容易。E

5、GFR蛋白可与ATP结合，激活细胞的分裂、增殖等生理功能。也可与吉非替尼等小分子药物结合，药物占据了受体上的位置，ATP就不能再接近受体，因而起了一种阻滞的效果[11]。比较表中数据可以发现，野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07kcal/mol，低于2GS6与ATP结合所需能量。证明了2GS6更易与吉非替尼结合，患者对吉非替尼药物敏感。2GS6基因突变为3IKA后，受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96kcal/mol，与ATP的结合能力提升至-8.41kcal/mol。突变后的3IKA受

6、体蛋白与ATP的结合能力远大于与吉非替尼的结合能力，因而更易与ATP结合，临床表现为患者对吉非替尼产生耐药。研究认为，关键基因突变导致受体蛋白结构发生变化，药物靶位也随之改变。蛋白与药物的结合能力下降，与ATP的结合能力增加，影响吉非替尼与其靶部位的结合，引起EGFR-TKI耐药。3讨论近10年来，肿瘤分子靶向药物治疗因特异性好，不良反应小，正逐渐成为临床肿瘤化疗的主流。目前，临床治疗NSCLC应用最广的分子靶向药是以吉非替尼(gefitinib)为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalg

7、rool，低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78kcal/mol，2GS6基因突变为3IKA后，受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96kcal/mol，与ATP的结合能力提升至-8.41kcal/mol，突变后的3IKA受体蛋白与ATP的结合能力远大于与吉非替尼的结合能力，因而更易与ATP结合，临床表现为患者对吉非替尼产生耐药，以上结果与张浩等[10]在关于基于分子对接方法的中药抗炎机制研究中所研究的数据相一致，具有临床意义，临床也证明2GS6更易与吉非替尼结合，患者对吉非替尼药物敏感。且经研究发现

8、亚裔、女性、非吸烟、腺癌的NSCLC患者常对EGFR-TKI类药物敏感[6]。进一步的研究证实对EGFR-TKI敏感的NSCLC患者常携带EGFR基因突变，最常见的是19外显子的缺失突变(delE746．A750)和21外显子的错义突变(L858R)[7]。然而，随着治疗时间的增长，临床中有些患者对EGFR-TKI的治疗药物最终产生获得性耐药。导致获得性耐药的原因主要有EGFR的二次突变，肿瘤诱导的