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1、细菌耐药的分子机制前言抗菌药物的发现与应用,使人类寿命至少延长了１５年。但由于人、畜抗菌药物的过度使用,细菌的耐药率逐年上升,细菌耐药性已成为全球关注的公共卫生问题。专家估计细菌耐药在本世纪对人类生命健康的威胁将不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。2021/9/192新生儿科业务学习资料现就细菌耐药分子机制作扼要介绍如下。2021/9/193新生儿科业务学习资料一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药(一)β内酰胺酶类1.β内酰胺酶2.金属β内酰胺酶3.质粒型头孢菌素酶(二)氨基糖苷类修饰酶(三)红霉素类钝化酶１．红霉素酯酶２．红霉素磷酸转移酶３．维及尼亚霉素酰基转移酶(四)氯霉素酰基转移酶2
2、021/9/194新生儿科业务学习资料二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药物作用靶位而耐药(一)核糖体保护蛋白(二)红霉素甲基化酶2021/9/195新生儿科业务学习资料三、细菌获得功能取代蛋白(酶)而耐药(一)ＰＢＰ２’(二)连接酶:2021/9/196新生儿科业务学习资料四、细菌细胞膜通透性改变导致耐药2021/9/197新生儿科业务学习资料五、细菌的主动泵出功能所致耐药(一)转运蛋白(二)外排泵2021/9/198新生儿科业务学习资料六、细菌的抗菌药物作用靶位改变而致耐药(一)青霉素结合蛋白编码基因突变(二)ＤＮＡ回旋酶/拓扑异构酶Ⅳ编码基因突变(三)１６ＳｒＲＮＡ、２３ＳｒＲＮＡ
3、基因突变2021/9/199新生儿科业务学习资料一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药 (一)β内酰胺酶类１.β内酰胺酶:β内酰胺酶最初于２０世纪６０年代发现,主要水解青霉素类抗菌药物,由ＴＥＭ-１、ＴＥＭ-２和ＳＨＶ-１基因编码。而后由于β内酰胺类药物的过度使用,细菌长期暴露于药物中,编码基因发生突变,产生能同时耐青霉素、头孢菌素Ⅰ～Ⅲ代(部分可耐头孢菌素Ⅳ代)药物,被称为超广谱β内酰胺酶(ESBLs)。2021/9/1910新生儿科业务学习资料目前已发现ＥＳＢＬｓ编码基因家族除ＴＥＭ、ＳＨＶ外,还有ＣＴＸ-Ｍ、ＯＸＡ、ＰＥＲ、ＶＥＢ、ＧＥＳ／ＩＢＣ等。每个基因家族已发现的基因型有数个
4、、数十个至百余个不等,2021/9/1911新生儿科业务学习资料产ＥＳＢＬｓ菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌。2021/9/1912新生儿科业务学习资料２．金属β内酰胺酶:金属β内酰胺酶(MBLs)是数类以金属离子为活性中心的β内酰胺酶,能水解青霉素、头孢菌素类和碳青霉烯类药物,能耐β内酰胺酶抑制剂。主要编码基因为ＩＭＰ和ＶＩＭ基因家族。产ＭＢＬｓ菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。ＯＸＡ-２３至ＯＸＡ-２７基因表达产物尽管也能水解碳青霉烯类药物,但并不是ＭＢＬｓ。202
5、1/9/1913新生儿科业务学习资料３．质粒型头孢菌素酶:质粒型头孢菌素酶(ｐＡｍｐＣ)能水解青霉素类、头孢菌素类和头霉素类药物。世界各地已发现的ｐＡｍｐＣ酶基因型达３０种。根据基因同源性可分５组或６组。常见有ＤＨＡ、ＭＩＲ、ＣＭＹ、ＭＯＸ、ＦＯＸ等基因型。产ｐＡｍｐＣ的细菌有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等。2021/9/1914新生儿科业务学习资料以上β内酰胺酶绝大多数有质粒、转座子、整合子等可移动性遗传元件介导,因此易于在同种或不同种细菌传播。目前β内酰胺酶编码基因命名较紊乱,有以首位感染者的名字命名(ＴＥＭ源自希腊一名叫Ｔｅｍｏｎｉｅｒａ的病人名字)、2021/9/
6、1915新生儿科业务学习资料有以较高水解能力的底物(药物)命名(ＯＸＡ源自苯唑青霉素Ｏｘａｃｉｌｌｉｎ,ＣＴＸ-Ｍ源自头孢噻肟修饰能强ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ-ｍｏｄｉｆｉｅｄ)、有以首次发现的医院命名(ＤＨＡ源自沙特Ｄｈａｈｒａｍ医院,ＭＩＲ源自美国Ｍｉｒｉａｍ医院)等。2021/9/1916新生儿科业务学习资料(二)氨基糖苷类修饰酶:氨基糖苷类修饰酶(ＡＭＥｓ)可分３类:乙酰转移酶,由ａａｃ基因家族编码;核酸转移酶,由ａｐｈ基因家族编码;核苷转移酶,由ａｎｔ基因家族编码(核苷转移酶曾称腺苷转移酶,由ａａｄ基因家族编码)。已发现的基因型已超过３０种。2021/9/1917新生儿科业务
7、学习资料ＡＭＥｓ基因位于多数整合子上,传播迅速。ＰＣＲ为ＡＭＥｓ基因灵敏、特异、快捷的检测方法。2021/9/1918新生儿科业务学习资料(三)红霉素类钝化酶１．红霉素酯酶:肠杆菌可携带ｅｒｅＡ、ｅｒｅＢ基因表达红霉素酯酶使红霉素酯解失活,ｅｒｅＡ／ｅｒｅＢ基因由质粒介导。此酶产生菌已报道的有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌等。2021/9/1919新生儿科业务学习资料２．红霉素磷酸转移酶:由ｍｐｈＡ、ｍｐｈＢ、ｍｐｈＣ基因编码,其表达产物可使红霉素脱氧二甲胺己糖Ｃ
