TGF-β信号通路及以其为靶点的肝病治疗药物研究进展-论文.pdf

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1、中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2013Nov；29(11)：1489—93·1489·网络出版时间：2013—10—2615：29网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20131026．1529．003．htmlTGF·13信号通路及以其为靶点的肝病治疗药物研究进展张森，孙妩弋，吴晶晶，胡姗姗，魏伟(安徽医科大学临床药理研究所，抗E-免疫药物教育部重点实验室，安徽合肥230032)doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2013．11．003

2、家族第一个被发现的成员。目前，已经确定的该家族成员超文献标志码：A文章编号：1001—1978(2013)11—1489—05过40种，且都具有二聚体结构J。按照结构和功能的不同，中国图书分类号：R-05；R349．1；R392．11；R575．05；这些蛋白分子又可被分为若干亚家族：TGF一13s、激活素(ac—R735．705tivins)、抑制素(inhibins)、骨形成蛋白(bonemorphogenetic摘要：转化生长因子p(transforminggrowthfactorp，TGF—p)proteins，BMPs)、生长分化因子(growthan

3、ddifferentiationfac—是一类多功能的细胞因子，参与调控胚胎发育、创伤愈合、细tor，GDFs)和米勒抑制因子(Mullerianinhibitingfactor，胞增殖和分化等过程。此外，在多种肝病的发病机制中，MIF)。目前研究较多的是其中最重要的TGF一3s，迄今已发TGF—B也发挥着调控作用。肝脏内多种细胞都能合成分泌现共有6种不同的亚型(TGF一131～6)，彼此间的同源性各不TGF—p，并表达TGF—p的相关受体，通过不同的信号通路在相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF一131、TGF一132肝病进程中起到至关重要的作用。该文

4、将对TGF一信号通和TGF一133。路在肝病发生发展中的作用及以其为靶点的肝病治疗药物1．2TGF-13受体TGF一8家族的配体都可以与膜表面的I的研究进展作一综述。型和Ⅱ型丝氨酸／苏氨酸受体(即T13RI和T13RU)结合，促使两种受体之间形成聚合物。目前已发现，人类基因组可编关键词：转化生长因子p；TGF—p受体；信号通路；肝纤维化；码7种T13RI(activinreceptorlikekinases1—7，ALK1—7)和5肝细胞癌；靶向治疗药物种T13R1I。此外，TGF—B家族配体与辅助性受体即内皮糖蛋白(endoglin)和8蛋白聚糖(betagl

5、ycan)的相互作用也得转化生长因子p(transforminggrowthfactorp，TGF—p)是到越来越多关注，被称为TGF—BIlI型受体(T13Rm)J。近年由结构相近、功能类似的多肽组成的一类细胞因子，属于一来，T13RI和T13nU的分子结构以及在信号通路中的作用不组调节细胞生长和分化的超家族分子⋯。在人体发育和生断被揭示。二者都是由半胱氨酸富集的胞外区、含有单次跨长过程中，TGF—B参与了伤口愈合、胚胎发育、原癌基因表达膜片段的跨膜区和具有丝氨酸(Ser)／苏氨酸(Thr)激酶片等过程。多种肝脏疾病，如慢性肝炎、肝纤维化、酒精性肝病段的胞内区

6、组成。T13RI胞内近膜端有一个高度保守的富含及肝癌等都与TGF—p的异常表达有关，因此TGF—p信号甘氨酸(Gly)／丝氨酸(Ser)的结构域，称为GS结构域，是受转导通路成为肝脏疾病治疗的重要靶点。本文将就TGF—B体激酶活性的作用区域。当与配体结合以后，T13RlI的磷酸信号通路与肝脏疾病的关系及以此为靶点的治疗药物作一化激酶活性被激活，二聚体状态下的I型受体和Ⅱ型受体发综述。生“桥连”，形成活化的异四聚体受体复合物。同时，T13RI被1TGF-13与TGF-B受体磷酸化，GS结构域中的IA5环与Smad蛋白MH2区的L3环1．1TGF-13家族TGF—B

7、家族由大量结构和功能相关的特异性结合，启动细胞内下游信号的传递。细胞因子所组成，是一类多效能生长因子。1983年，TGF—B2TGF-B信号转导通路能够诱导(或转化)成纤维细胞生长的能力被发现，成为该TGF—B信号的转导主要有两类途径，即Smads依赖途径和非Smads依赖途径。过去普遍认为Smads依赖途径是介收稿日期：2013—05—28，修回日期：2013—07—16导TGF—p信号由细胞质进入细胞核内的最主要途径，对其基金项目：国家自然科学基金资助项目(No81300332，81173075)；分子基础和调控机制的研究也较为深入，而越来越多的资料高等学校

8、博士学科点专项科研基金资