肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展

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1、第３５卷第２期新疆医科大学学报Ｖｏｌ．３５ＮＯ．２２０１２年２月ＪｏｕｒｎａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｅｂ．２０１２肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展高苗苗，徐芳野，木合布力·阿布力孜（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐８３００１１）中图分类号：Ｒ９１４文献标识码：Ａ文章编号：１００９－５５５１（２０１２）０２－０１４６－０７肝癌（ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之供重要基础。本文结合作者的研究领域，就肝癌治一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次

2、疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。手术、化１肝癌治疗靶点及治疗药物疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。设计提供重要线索和途径。根据靶点特征和作用方目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺式，可将肝癌治疗靶点及治疗药物分为Ｒａｆ／点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥ＭＡＰＫ／ＥＲＫ传导通路为靶点的多靶点抗癌药物、疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如抗血管内皮生长因子受体为靶点

3、的药物、表皮生长骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上因子抑制剂类抗癌药物、ＤＮＡ甲基化抑制剂类抗肝皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发癌药物、环氧化酶－２抑制剂类药物、Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－脱落）等，从而严重影响化疗效果。因此，寻找疗效ｋａｐｐａＢ（ＮＦ－κＢ）路径靶向药物等几种类型。较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝１．１Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ传导通路及多靶点治疗药癌化疗创新药物研究中的重点问题。物真核细胞中存在的Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ传导通靶向抗肿瘤药物在减少传统化

4、疗药物的全身性路，其主要功能是通过Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ及ＥＲＫ特毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为异性级联磷酸化，将信号由细胞外传入细胞核，作为此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系Ｒａｆ激酶的下游底物，激活的ＭＥＫ可使ＥＲＫ磷酸统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部化，ＥＲＫ通过作用于多种底物并调节细胞功能。如位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的果该通路被过度激活，就会加速细胞增殖和延长细减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次胞生存期，从而导致肿瘤的形成和发展。Ｒａｆ／数

5、，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路的活化在肝细胞肝癌中是一种常［１］重毒副作用。见现象。这一传导路径的异常活化会多方面地促［２］分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌进肝细胞肝癌的发生，使细胞增生加快。Ｒａｆ激的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提酶的３个同工酶中，Ｃ－Ｒａｆ在大多数人体组织中表基金项目：国家自然科学基金（３０９６０４６１）作者简介：高苗苗（１９８７－），女，硕士，研究方向：天然药活性成分的药用研究。通信作者：木合布力·阿布力孜，男（维吾尔族），教授，博士（法

6、国），博士生导师，研究方向：天然药活性成分的药用研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｏｕｒｂｏｕｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。第２期高苗苗等：肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展１４７［３］达，主要存在于富含血管的实体肿瘤，在肿瘤形成用时，可提高抗癌疗效，可作为抗肝癌药物的生物反及发展中起重要作用。Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路可作应调节剂。目前ＦＤＡ批准上市的ＣＯＸ－２选择性抑为抗肝细胞肿瘤的重要靶点。索拉非尼（Ｓｏｒ－制剂类药物有塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）和罗非昔布（ｒｏ－ａｆｅｎｉｂ）是首个主要针对Ｒａｆ激酶的口服多靶

7、点抗ｆｅｃｏｘｉｂ）等。［４］肿瘤药物。１．６Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ（ＮＦ－κＢ）路径靶向药１．２抗血管内皮生长因子受体靶点及药物大多物Ｎｕｃｌｅｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ（ＮＦ－κＢ）通路的持续活数肝癌有血管异常增生的现象。在肝癌细胞及其周化是肝细胞肝癌进展的早期事件之一，针对这一通边的间质中可发现多种促血管生成因子过度表达，路的靶向治疗药物能够只消灭肿瘤细胞而不损害正［５－６］常的细胞［１０－１３］。针对这一通路的靶向治疗代表药主要包括血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）。ＶＥＧＦ及其受体可能是

8、肝细胞癌的有效治疗靶点。以血管物是硼替佐米（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ），其作用机制是通过抑内皮生长因子受体为靶点的分子靶向药物研究为肝制ＮＦ－κＢ活化的蛋白质在细胞内的分解，抑制Ｎｕ－癌的靶向治疗开辟新的途径。ｃｌｅｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ通路的信息传递，达到引发细１．３表皮生长因子受体及其抑制剂类药表皮生胞凋亡并增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性。长因子抑制剂的研究表明，肝癌中存在表皮生