肝癌治疗潜在靶点c-met及肿瘤靶向治疗效果及机制研究

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1、山东大学博士学位论文肝癌治疗潜在靶点c--Met及肿瘤靶向治疗效果及机制研究姓名：高建军申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：曲显俊;唐子尧2012-11-15山东大学博士学位论文肝癌治疗潜在靶点G-Met及肿瘤靶向治疗效果及机制研究专业：药理学研究生：高建军导师：曲显俊教授唐子尧教授中文摘要研究背景和目标肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，严重威胁着人类的健康。在中国，由于存在较为严重的乙型肝炎病毒(HBV)感染等致癌风险因素，肝癌的发病率和死亡率态势尤为严峻。肝癌的治疗手段主要包括肝移植、肿瘤切除及非切除性局部疗法如肝动脉化疗栓塞等。由于肝癌特别

2、是肝细胞肝癌(HCC)早期易发生转移以及治疗后易复发，系统化疗是临床上亟需的HCC治疗手段。靶向于酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinase，RTK)的索拉菲尼(Somfinib)是近年来在美国等多个国家批准应用于临床的第一个对HCC有效的系统化疗药物，是HCC分子靶向治疗研究进程中的一座里程碑。c．Met是RTK家族的典型成员之一，是当前抗肿瘤分子靶向药物研制的一个重要的靶点。然而，由于c—Met信号通路在HCC病理学状态下有诸多不明之处，以c．Met为靶点的抗HCC药物的研究与开发较为迟缓。我们课题组前期有关脱．Y．羧基凝血酶原(des-7一carboxypro

3、thrombin，DCP)的基础研究发现DCP能够激活c—Met信号传导通路，对HCC细胞增殖和侵袭具有促进作用，可能在人HCC的发病和进展中发挥了重要的作用。在此基础上对HCC病理状态下c．Met信号通路传导机制的重新审视和进一步研究，将有助于更好地理解HCC的发病机制并推动抗HCC分子靶向药物研究与开发的进程。基质金属蛋白酶氨肽酶N(AminopeptidaseN，APN／CDl3)在促进肿瘤的侵1山东大学博士学位论文袭和转移中发挥了重要的作用，是当前抗肿瘤侵袭和转移药物研究中的重要靶酶之一。肿瘤细胞早期易发生转移以及由此导致的治疗后易复发是HCC最为显著的特点，因此控制肿瘤侵袭

4、和转移在HCC的治疗中具有十分重要的意义。既往的研究表明，HCC细胞株APN／CDl3表达水平较高，可能与其易发生转移的行为有关。因此APN／CDl3抑制剂可能具有较好地控制HCC侵袭和转移的效果。肝脏是人体最大的实质性脏器，血供丰富，被认为是体内仅次于淋巴结的转移癌好发部位。卵巢癌肝转移后形成的继发性肝癌是临床常见的转移癌类型。当肝转移灶为多发性同时化疗又不敏感时，治疗将非常困难。因此，寻找新型的有效的卵巢癌治疗药物具有重要的意义。研究表明，APN／CDl3在卵巢癌细胞有较高水平的表达，是抗卵巢癌药物研发的靶点之一。因此本课题的另一个目标是研究APN／CDl3抑制剂抗HCC侵袭和转

5、移的效果以及探讨该类抑制剂对易发生肝转移的卵巢癌的抗肿瘤效果和机制。第一章HCC病理状态下DCP／c-Met的表达及临床意义第一节．DCP在HCC组织中的表达特征和血清中的含量及其临床意义目的：测定DCP在人HCC组织中的表达特征和在血清中的含量并分析其与HCC

6、缶床病理学因素的关系，探讨DCP在人HCC演进过程中的促进作用。方法：选取92例行手术切除治疗的单发性HCC患者，收集并统计患者临床病理学因素包括年龄、性别、背景肝组织病毒感染和肝硬化状况、肿瘤病程进展、肿瘤分化程度、肿瘤体积、血管侵袭状况和肝内转移状况等。免疫组化法测定肿瘤组织和癌旁非肿瘤组织中DCP的表达，酶联免疫吸附试

7、验法(ELISA)测定患者血清中DCP的含量。采用#检验分别分析肿瘤组织中DCP的表达和血清中DCP含量与临床病理学因素的相关性。采用Kaplan．Meier法计算术后患者的生存率，并以log—rank检验比较DCP血清含量高／低两组患者五年生存率的差异。以Cox风险回归模型分析影响患者术后生存的因素。2山东大学博士学位论文结果：免疫组化研究结果显示73．9％的患者HCC组织中DCP的表达呈阳性。DCP在肿瘤组织中的表达与肿瘤的生长方式有关，浸润性生长或无包膜的肿瘤中DCP表达的阳性率显著高于膨胀性生长或有包膜的肿瘤，提示DCP的存在可能加重了肿瘤的恶性程度，促进了肿瘤细胞向周围非肿

8、瘤组织的侵袭。ELISA检测结果显示44．6％的患者血清DCP的含量高于HCC诊断截断值0．0625AU／ml。HBsAg阳性、肿瘤中等分化程度、肿瘤存在血管侵袭和肝内转移、肿瘤病程处于Ill／IV期或肿瘤体积大于50mnl时，患者血清中往往含有超过截断值的高水平的DCP含量。患者血清DCP的含量与术后生存期有关，血清中含有高水平DCP的患者五年生存率显著低于血清中含有低水平DCP的患者。结论：DCP在HCC患者血清和肿瘤组织中普遍存在，与多种病理学因素相