肝癌靶向药物治疗的研究进展

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1、肝癌靶向药物治疗的研究进展一、前沿：原发性肝癌(PrimaryHepaticCarcinoma,PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。每年全球新患PHC人数为62.6万人，因PHC死亡者高达59.8万人，位居全球恶性【1】肿瘤发病率第6位，死亡原因第3位。而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率[2]在各种癌症病死率屮居第2位。对国民健康构成严重威胁。由于肝癌起病隐袭，早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>；80%)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床，但总

2、体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法，【3】但只有约15%的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2年复发率高达50%。晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3〜6个月，而欧美患者也不过6〜9个月，预后很差。探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。随近年来肿瘤细胞牛物学和分子牛物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解，肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(moleculartargetedtherapy)新的时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿

3、瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋口、酶水平的任何亚细胞分子)，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成'从而抑制肿瘤细胞的牛长和增殖，[4]积极发挥抗肿瘤作用。肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对止常组织地损伤。本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：药物种类药物类型及靶点药物名称临床试验

4、以EGFR为靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)己停止埃罗替尼(Erlotinib)II期结束EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab)II期结束尼妥珠单抗(Nimotuzumab)以抗血管生成VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab)II期结束为靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑II期结制剂(Endostar)内皮细胞增生抑制剂沙利度胺(Thalidomide)(sorafenib)III期阳性结果舒尼替尼(sunitinib)III期进行中拉帕替尼(lapatinib)II期结束Brivanib(BMS

5、2582664)II期进行屮西地尼布(cediranib)II期进行中Tsu-68ABT-869II期中期阳性结果其它叶酸类似物洛拉曲克(Nolatrexed)III期阴性结果Tubulin抑制剂T138067III期阴性结蛋白酶抑制剂硼替佐米(Bortezomib)II期阳性结果抗代谢类药物DNA甲基抑制进入临床试验阶段环氧化酶・2抑制剂细胞周期控制药物II期进行中酪丝亮肽1以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都存在过表达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进

6、展快和预后不良相关。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表达，与肝癌的形成、发牛和发展有密切的关系。因此,EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。其代表药物为:1.1吉非替尼（Gefitinib,商品名:Iressa,易瑞沙）吉非替尼是一个小分子苯胺卩奎“坐卩林化合物，选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志KI267的表达，并可通过上调P27表达起到促凋亡作用。临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。然而，在2006年第42届美国临床肿瘤学会年[5]会（ASCO）上，Gruenwald等报告了美国东部肿瘤协

7、作组（ECOG啲一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究（E1203）o由于第一阶段没有达到预期的目标，己停止了进一步的研究。因此,临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。1.2埃罗替尼（厄洛替尼（Erlotinib,商品名：Tarceva,特罗凯）厄洛替尼是一种小分了的卩奎卩坐卩林家族复合物，通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER21/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示其对多种实体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。[6

8、12005年9月Philip等报道了一项厄洛替尼治疗肝癌的II期临床研究，研究结果初【7】步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。而