阿尔茨海默病药物治疗靶点的研究进展

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1、518ChineseJournalofPracticalInternalMedicineMay2014Vol．34No．5综述阿尔茨海默病药物治疗靶点的研究进展段立洁，祖衡兵DOI:10．7504/nk2014040802中图分类号:Ｒ741.05文献标志码:A关键词:阿尔茨海默病;多靶向药物;β-淀粉样蛋白Keywords:Alzheimer'sdisease;multi-targetdrug;amyloidβ2+2+3+阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统退行性疾金属离子螯合剂可以通过抑制Aβ与Cu、Zn、Fe的结［6］病，

2、临床以进行性记忆障碍为突出表现。我国AD患者已超合，抑制Aβ聚集。第二代金属离子螯合剂有更好的血脑［1］过500万。迄今为止，AD仍然没有有效的治疗方法，寻找屏障通透性，可以降低AD患者脑脊液Aβ1-42寡聚体水平，［7］有效的AD治疗药物是目前临床面临的严峻挑战。近年来缓解中度AD患者的临床症状。针对AD不同病理环节治疗药物的研究表明，针对AD的多1.3Aβ清除靶点(1)主动免疫:通过靶向激活机体的主环节的多靶点联合治疗可更加有效控制AD的发病，本文将动免疫作用，清除AD患者Aβ是近年研究的新热点。研究从β-淀粉样蛋白(Aβ)、微

3、管相关蛋白tau、神经元缺失、早期者以Aβ接种转基因小鼠，显示接种后的小鼠脑内淀粉样斑诊断与干预四个方面概述AD治疗靶点的新进展。［8］块密度减小，病理变化也有所改善。然而针对此方法所开展的临床试验(AN1792)却因6%的受试者发生脑膜脑炎而1Aβ靶点终止，其中1例受试者的尸检结果提示或许与Th1细胞介导［9］Aβ假说认为:脑内Aβ过度产生和沉积，可使神经元突的免疫反应有关。因此进一步寻找避免激活Th1细胞的触功能障碍、tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应，使神经元方法将是AD免疫治疗的关键。研究发现由AβN-末端的短变性死亡，最终

4、痴呆。因此，Aβ靶点成为治疗AD的热点。肽组成的AFFITOPE疫苗可以在不激活Th1细胞免疫的情1.1Aβ生成靶点Aβ为其前体蛋白(APP)的剪切产物。况下，激活机体的体液免疫，介导Aβ抗体生成，减少APP转生理状态下，APP主要由α分泌酶剪切生成具有神经营养和基因小鼠脑内的Aβ负荷，改善病理过程和认知功能，Ⅰ期记忆增强作用的sAPPα片段，而病理状态下则由β、γ分泌临床试验显示了较好的安全性，目前已进入Ⅱ期临床试［10］酶顺次剪切生成Aβ38-43。因此调节Aβ产生过程中的酶活验。基因疫苗易于设计和大规模生产，稳定性及安全性性成

5、为减少Aβ生成的途径。好。研究证实，Pmddc-3Aβ1-11-PADＲE疫苗含有Aβ结构中增强α分泌酶活性可促进APP的非Aβ途径代谢，从而B细胞抗原决定簇(Aβ1-11)的3次拷贝，避开了自身反应性减少Aβ生成。有研究表明，通过增强α分泌酶活性，可降Th细胞表位，用它免疫转基因鼠可以激活Th2细胞并减少［2］［11］低机体Aβ水平，抑制AD的进展。β分泌酶是Aβ产生Aβ聚积，抑制胶质细胞活化而无微出血风险。因此，可的限速酶，研究证明该酶抑制剂能降低脑中的Aβ水平，但以尝试AD基因疫苗的临床试验来发现新的治疗策略。(2)难以通过血

6、脑屏障、用药安全窗窄等问题限制了其临床应被动免疫:通过Aβ抗体介导被动免疫或许是避免激活Th1［3］用。Aβ42比Aβ40更易聚集且毒性更强，是形成老年斑细胞反应的另一途径。有研究显示采用抗Aβ1-5的单克隆的主要成分。γ分泌酶对调节Aβ40与Aβ42的比例起着关抗体bapineuromab可以显著降低AD患者脑内Aβ水平，同键作用。然而γ分泌酶的作用底物非常广泛，其抑制剂的选时降低脑脊液中磷酸化tau蛋白及总tau蛋白水平，但更进择性较差。因此有学者将目光转向γ分泌酶活性调节剂，其一步的研究表明它并不能改善认知或延缓AD病情进展，

7、且可在不影响Notch通路的情况下减少Aβ生成，从而减少了高剂量可引起血管源性脑水肿和微血管出血等不良反完全抑制γ分泌酶后产生的副反应［4］。［12］应。目前免疫治疗仍然在摸索中前进，仍需进一步研究1.2Aβ聚集靶点研究表明寡聚体状态的Aβ对神经元来克服免疫炎症、微出血等副反应，并且免疫治疗只能清除［5］和突触的毒性最大，抑制Aβ聚集可能会延缓AD进展。现存的病理物质，无法修复已受损的突触功能，因此早期诊断、早期干预AD成为免疫治疗疗效的重要保障。基金项目:上海市科委项目(10411961900)2tau蛋白靶点作者单位:复旦大学附

8、属金山医院，上海200540通信作者:祖衡兵，电子信箱:zhbyy@hotmail．com微管相关蛋白tau可以与管蛋白结合组装成微管并维2014年5月第34卷第5期中国实用内科杂志519持其稳定性，tau蛋白在神经系统形成和轴突通讯