阿尔茨海默病的治疗研究进展

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阿尔茨海默病的治疗研究进展新疆兵团第二师焉耆医院  841100 陈郸阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种致命的神经退行性疾病并随着药物的研发仍是不可治愈的。世界各地的患者每年都在增加，并且随着患者的增加经济损失和痛苦也随之而来的会增加。因此，AD看似是一个不可逾越的疾病，而且越来越多的患者在不同方面产生了不同的问题。关键词：阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；治疗脑实质中的β淀粉样老年斑（amyloidβ ，Aβ）的不仅仅视为主要的病理现象而且这种疾病的罪魁祸首是淀粉样蛋白级联假说[1]。通过一系列事件聚合成了这中蛋白质和淀粉样斑块的形式在脑实质中形成Aβ的异常积累并导致AD疾病。Aβ的产生是由被β或γ内分泌酶的一系列切割β淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）产生的[2]。从人类提取的Aβ寡聚物在小鼠中影响突触可塑性、树突密度减少和记忆障碍[3]。微管结合蛋白tau作为一个神经原纤维缠结（ neurofibrillarytangles，NFTs）的组件是AD发病机制中另一个主要因素[4]。在正常条件下Tau稳定了微管蛋白和微管结合蛋白。在AD病理过程中，tau高度磷酸化，最后累积NFTs[5]。在AD的Tau病理学中Tau的过度磷酸化和NFTs形成是和Aβ斑块存在紧密相关的联系[6] 。不仅是轴突蛋白而且在树突的功能调控中，Tau也扮演者关键的作用，尤其是在AD过程中Aβ毒性的早期[7]。因此，不可避免的，Aβ和tau成为药物开发的主要目标。许多临床试验关于这两个蛋白的靶点试验仍在研究中。截止到目前，仅有少数药物被证明为提高AD的症状，但没有人能修改疾病的进程或者病理的级联反应。研究者和临床医生怀疑许多药物靶点在临床试验阶段失败的原因是没在一个合适的时间进行药物治疗，在较晚的AD阶段，不可逆的损伤已经发生，包括过度的Aβ积累，神经元损害，死亡和血脑屏障的破坏[8]。因此，找到一个诊断生物标志物，尤其是AD病理学早期阶段，迫切需要开发一种有价值的治疗靶点在早期阶段预防和阻止疾病的进展。不同的方法治疗AD策略已经出现以及更好的理解AD发病的细胞和分子机制。在这篇综述中，我们总结一些AD的药物靶点的现状使用不用的策略在他们的发表的报告和正在进行的临床研究中。1以Aβ为治疗靶点的研究现状1.1β分泌酶（beta-siteAPPcleavingenzyme，BACE）抑制剂β分泌酶 （β-site amyloid precursor protein cleavingenzyme，BACE）在阿尔茨海默病发病机理中扮演者关键的作用，可以启动毒性Aβ的产生。对于降低AD病人中的大脑中的Aβ 浓度BACE是一个首要的治疗靶点。其中BACE1抑制剂的临床发展被强烈的要求开发中。虽然BACE1抑制剂的药物发展已经被证实具有挑战性，但是一些有希望的BACE1抑制剂最近已经进入到临床试验中。这些药物的安全性和有效性正在AD病人症状发生前的个体中测试。虽然很有希望BACE1抑制剂可能是有效的对于阻止或者治愈阿尔茨海默病，并已经关注得到了这些药物的潜在机制产生的副作用。BACE1抑制剂的潜在的治疗也许被证实是一个AD治疗的转折点。考虑到Aβ在阿尔茨海默病发病机制中的作用，β分泌酶的分子克隆变成了一个主要的目标的价值是做为治疗靶点。Aβ的产生和分泌酶的活动的特点在培养细胞上允许细胞依赖试验对于分泌酶的识别的发展。5组独立的报道了分子克隆的β分泌酶，有不同的命名分别是BACE，Asp2,和膜天冬氨酸蛋白酶[9,10]。虽然5组使用不同的方法识别了β分泌酶，但是他们同意都是相同的多肽基因序列，强烈的支持了这个结论是克隆的蛋白的确是β分泌酶。考虑到BACE1强烈的在体内和体外的有效性做为主要的大脑中β分泌酶，在学术界和公司中正在进行巨大的努力来发展小分子BACE1抑制剂。首先在β分泌酶切割APP中抑制剂并不是有效的切割依赖性多肽转变的类似模型在体内[11] 。在体外，这些相当多的多肽模拟分子是有效的BACE1抑制剂，主要是因为大量的BACE1活性部位开放就可以结合多肽底物。然而，多肽模拟BACE1抑制剂并没有拥有最佳药物类属性在体内，诸如口服生物利用度，血清半衰期长，或者穿透血脑屏障。它已经被证实来发展非多肽BACE1抑制剂是有挑战性的就是要有足够的可以充分联系和有效结合活性位点，然而却不足够的有满意的药物动力学和有足够的大脑渗透。另外，BACE1抑制剂必须亲脂性足够的穿过等离子体内膜以达到内部的BACE1结合位点。已经有β内分泌酶抑制剂被研发出来，诸如MK-8913、LY2811376、E2609等药物，并进入到临床实验阶段。在2012年，结果是BACE1抑制剂MK-8913在88个健康的个体（18-45岁）中进行了两部分随机、双盲、安慰剂对照下的临床实验第一阶段[12]。MK-8913似乎一般耐受性良好，没有严重不良事件报告。其实验的主要目的是MK-8913是否可以进入大脑和组织β内分泌酶。并在脑脊液中测得BACE1的活性，其中包括测Aβ40和Aβ42。其结果是MK-8913可以减少脑脊液中Aβ的浓度。在临床试验第一阶段口服非多肽小分子BACE1抑制剂LY2811376在药动学、药效学属性上在动物模型中表现出令人满意的研究[13]。然而，在非临床非靶向联系病理实验的在大鼠视网膜和大脑中显示了慢性的神经毒性，故临床的发展被阻止了。但它显示了良好的血脑屏障穿透性。E2609是一个口服小分子BACE1抑制剂已经显示出巨大的可以减少Aβ的作用在临床前研究。在健康个体中的研究E2609提前进行了随机、双盲、安慰剂对照临床试验第一阶段[14]。在高浓度E2609（400mg）剂量中，Aβ浓度已经减少了85%。所以，诸如MK-8913、LY2811376、E2609等药物也备受我们期待。1.2γ分泌酶抑制剂APH1、PEN2和Nicastrin，早老素蛋白1（presenilin1，PSEN1）和早老素蛋白2（presenilin2，PSEN2）作为膜内切割蛋白酶的催化核心称为γ分泌酶[15]。γ内分泌酶被认为是产生Aβ 的酶，并且考虑为一个首要的治疗AD的靶点[16]。然而，现在很快认识到γ内分泌切割酶通过调节各种各样的信号事件在各种跨膜蛋白的从细胞质到膜，允许这些区域转换信号到核。现在很清楚的认识到γ分泌酶另外一种手段是调控了跨膜区域蛋白的水解对于细胞来传输和调节信号通路在脂质双分子层，但在其他情况下γ内分泌酶在跨膜蛋白周转上也扮演者很重要的角色[17]。γ内分泌酶是一个不同寻常的酶。就跨膜区域序列切割是杂乱的。虽然不是绝对的，切割的主要决定因素是胞外脱落和γ分泌酶的共同定位随着选择亚细胞结构膜部位的记忆性[18]。APP的研究和Notch1证实γ分泌酶首先切割跨膜区域的蛋白在膜的细胞质附近的一个位点。在APP首要的切割紧随后是3-5个连续的二、三或四肽切割。因此，γ分泌酶切割的跨膜区域的蛋白在两个潜在生物活性片段：细胞质内区域和一个小肽分泌。但是γ分泌酶并没有完全的解释清楚。首先因为γ分泌酶是一个AD的治疗靶点，γ分泌酶抑制剂已经发展为有效的抑制γ分泌酶切割在人类中[19]。的确，当靶点识别是未知的在这个结合区域γ分泌酶的成药性并不是问题。γ分泌酶是一个高度治疗靶点和γ分泌酶抑制剂已经被发展为高度口服生物利用度并能通过大脑屏障。许多这些γ分泌酶抑制剂已经展现出优秀的生物利用度和药物代谢动力学[19]。在AD中γ分泌酶抑制剂的有效性已经试着被抑制了Aβ的产生，γ分泌酶抑制剂已经被当做是Aβ产生的抑制剂[19]。γ分泌酶抑制剂降低了Aβ的储存和在APP的大鼠模型中慢慢管理下降Aβ的储存。γ 分泌酶抑制剂已经是重要的角色在AD领域中。另外，γ分泌酶调控区域也被当做一个发展为安全的方法来选择性作为AD中Aβ42的靶点。因为γ分泌酶切割APP应用在它的跨膜区域和生成多个Aβ多肽，有许多假设关于自然的活动性和蛋白酶的作用[20]。然而Aβ抑制剂只是被作为长时间的预防，并且随着长时间的Aβ的积累，这种抑制剂的无效性也会增加。事实上，这种断言是由几个体内临床前研究表明γ分泌酶抑制剂对于预防是更有效地。迄今为止，人类的临床经验是，长期的γ分泌酶抑制剂的AD治疗设计γ分泌酶的抑制是和不可接受的副作用和缺乏临床疗效相关[21]。因此，除非有一个意外的突破，γ分泌酶抑制剂不可能是AD的一个长期可行的治疗策略。而且由于这些安全问题，基本上可以肯定的是，γ分泌酶抑制剂并不适用于测试在无症状的个体中。2淀粉清除蛋白及其表观遗传作为靶点治疗的研究现状过度的产生和累积在大脑中异常的高浓度的Aβ肽和它的引起突触损伤和神经元凋亡的寡聚物是被考虑为潜在的神经退行性和阿尔茨海默病的主要病理事件[22]。Aβ被连续的蛋白水解切割膜结合淀粉样前体蛋白被一个天冬氨酸蛋白酶，β—内分泌酶（BACE1），接着是早老素依赖性γ分泌酶切割。在正常的生理条件下，它有重要的神经元功能包括转录调节[23]。然而在一些APP基因的个体突变，或者早老素基因（thepresenilingenes，PS1andPS2）,引起相对的大量的Aβ 42的增加和AD病理的发展在一个相对早期的年龄。然而，所有的企图创造一个有效的药物治疗AD的病理依靠仅有的淀粉样级联假说并不是有成效的。这个就可以解释大量的AD案例是晚发的，不定时发生的形式不仅仅和主要AD相关基因相联系而且和正常大脑生理的关于过度产生和累积Aβ病理改变相关。神经炎症，不良饮食，毒性环境，脑创伤，缺氧，中风和一些神经基因的突变不仅仅改变整个对积累Aβ的神经机制而且影响它的内在清除率包括转运和灌流机制或者蛋白水解切割[24]。大脑中Aβ水平的高度异常是首要的扳机对于阿尔茨海默病的神经元的凋亡。大脑中的Aβ水平被一个动态平衡操控着，这个动态平衡来自淀粉样前体蛋白（theamyloidprecursorprotein，APP）和消除被淀粉样清除蛋白之间的平衡。清除者既可以是酶或者是非酶样物质（结合/运输蛋白质）。有趣的是，一些主要的淀粉蛋白降解酶(amyloid-degradingenzymes,ADEs)是由M13蛋白水解酶（脑啡肽酶，neprilysin，NEP)，NEP2和内皮素转换酶(ECE-1and-2)）的这些成员组成。一个不同的金属肽酶，胰岛素降解酶（IDE），也可以导致大脑中Aβ降解。当前ADE家族已经包含不仅仅20个成员，都是和细胞膜结合并且是可溶性的，并位于不同的细胞位置。NEP在脑功能中终止神经肽信号也扮演者非常重要的作用。随着年龄的增长或者缺氧、缺血或者中风导致NEP会下降在特殊的脑部区域。最近发现了NEP的表观遗传（和其他的基因）机制被APP的细胞内结构域（theAPPintracellulardomain ，ACID）和他依靠的细胞类型和APP同种类型表达推断可能是选择性控制神经元细胞NEP基因的表达。我们也观察到另外的淀粉样清除蛋白，即甲状腺运载蛋白（TTR），也是被NEP相似的机制在神经元细胞中调控。依靠淀粉样清除蛋白关于组蛋白脱乙酰基酶类（HDAC）和HDAC的抑制剂的能力来上调大脑中的淀粉降解蛋白酶基因的表达开辟了新的大路对于发展预防AD的策略。在过表达NEP的转基因大鼠中的神经细胞中也显示可以增加IDE的表达，这样就导致脑中Aβ的减少和缓解AD的病理情况[25]。有实验表明在AD转基因大鼠中过表达NEP在白细胞或红细胞中会降低脑内Aβ的负担[26]。不同的其他的方法提高NEP的表达包括表观遗传以及自然产物（绿茶儿茶素等）都可上调其表达[27]。但是这些实验仅仅是在动物实验中表现了出来并不是在人类中得出有效的结论这个扔需要被评估。3以tau为靶点治疗现状细胞内神经原纤维缠结（NFT）是另一个AD主要的发病机制，细胞骨架中夹杂着高度磷酸化的微管相关蛋白用tau蛋白和螺旋灯丝结构的相合成的[6]。尤其是，在APP过表达的小鼠中调控内源性tau水平停止了Aβ诱导行为的缺陷尽管含有高水平的Aβ物质，推断AD病理中tau的相关性和暗示了以tau为免疫治疗AD的可能性[28]。此外，AD中Aβ和tau的紧密关系加强了以tau为治疗靶点的基本原理。已经证实Aβ的免疫治疗不仅减少了细胞外的Aβ斑块而且减少了细胞内Aβ的累积导致了早期tau的缺陷。不同的机制的tau治疗的方法正在被尝试，包括减少tau水平，阻止tau高度磷酸化和抑制聚合[29] 。许多专家已经聚焦了组织tau的高度磷酸化，更早期的引起来自微管蛋白tau蛋白的分离。负责tau磷酸化的激酶（糖原合成激酶，GSK-3β，cdk5）和磷酸酶（蛋白磷酸酶2A，PP2A）实现以tau为治疗靶点的可能性，改变了tau磷酸化通过调控酶的活性[30]。尤其是，GSK-3β抑制与Aβ和tau途径是相关的和在AD治疗靶点的发展上是很让人欣赏的。除了tau磷酸化，一些专家也推断可以阻止tau聚集。然而，这些想法需要更多的验证。综上所述，研究人员迫切希望找到新的方法治疗AD和选出药物来发挥最大的功效。例如，在发展AD治疗靶点的Aβ调控器，专家必须考虑不同的问题和担忧，包括合适的Aβ生产水平的下降，保持适当的生理水平和效应通过影响Aβ以外的物质。因为很难调整酶在正确的催化范围内，AD治疗的成功的发展随着酶调控的有效性、特效性和选择性在靶点区域。每一个人同意合适的药物治疗对于靶点的有效性是有潜力的，随着AD治疗的发展早期诊断的改善正在被人们探索。参考文献[1]HardyJA,HigginsGA.Alzheimer'sdisease:theamyloidcascadehypothesis. Science. 1992;256:184–185.[2]DeStrooperB,SaftigP,CraessaertsK,VandersticheleH,GuhdeG,AnnaertW,VonFiguraK,VanLeuvenF.Deficiencyofpresenilin-1inhibitsthenormalcleavageofamyloidprecursorprotein. Nature.1998;391:387–390[3]ShankarGM,LiS,MehtaTH,Garcia-MunozA,ShepardsonNE,SmithI,BrettFM,FarrellMA,RowanMJ,LemereCA,etal.Amyloid-betaproteindimersisolateddirectlyfromAlzheimer'sbrainsimpairsynapticplasticityandmemory. NatMed. 2008;14:837–842.[4] MandelkowEM,MandelkowE.TauinAlzheimer'sdisease. TrendsCellBiol. 1998;8:425–427.[5]GeschwindDH.Tauphosphorylation,tangles,andneurodegeneration:thechickenor 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