阿尔茨海默病临床药物治疗

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1、阿尔茨海默病临床药物治疗【关键词】阿尔茨海默病；病理机制；乙酰胆碱酯酶；自由基；细胞代谢阿尔茨海默病（AlzhEimer’sdisease，AD）是一种中枢神经系统原发性退行性疾病，临床特征表现为进行性记忆和认知功能丧失（痴呆综合征），及非认知功能损害（精神症状）。随着人口老龄化的快速发展，AD的发病率正日益增高，已成为危及老年人生命的第四大病因。有研究表明［1］，在65a～74a患病率为3%，75a～84a为19％，≥85a为47%。目前，全世界约有1700万～2500万AD患者。我国AD患者已超过500万。　　1阿尔茨海默病的神经病

2、理机制　　AD的标志性病理学特征是患者脑内存在老年斑（senileplaque）、神经纤维缠结（neurofidrillarytangles）以及选择性神经元死亡。受影响的区域主要有额、顶和颞叶大脑皮层，特别是颞叶内部的内鼻区（entorhinalregion）和海马，包括Meynert基底核等基底前脑处。大量神经元被破坏导致乙酰胆碱（Ach）含量减少和胆碱乙酰化酶（cholineacetyltransferase）活性减低，使胆碱能投射通路中的胆碱能神经元的选择性丧失。其它神经核团如蓝斑和中脑缝核的神经元病损后，可分别导致去甲肾上腺素

3、（NE）和5羟色胺（5HT）的缺失。神经元的丧失及神经递质的缺乏导致记忆和认知功能障碍等。　　　　老年斑的核心成分是β淀粉样蛋白（amyloidβprotEIn，Αβ）。Αβ是由细胞Αβ分泌，在细胞基质沉淀聚集后具有很强的神经毒性作用，特别是Αβ42（具有42个氨基酸长度），因其能形成不溶解的毒性细纤维，集聚形成具有神经毒性的β褶薄片结构，是AD患者脑内老年斑周围神经元变性和死亡的主要原因。Αβ是β淀粉样蛋白前体蛋白（amyloidβ–proteinprecursor，APP）的酶解产物，APP是一组分子量更大的具有受体样结构的

4、跨膜糖蛋白，它可经三种不同的蛋白酶参与而生成不同的APP亚型。APP在α分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分Αβ序列的分泌性APP（secretoryAPP，aAPPs）和羧基端片段，aAPPs跨膜分泌后可发挥神经保护作用，故α分泌酶能够阻止Αβ的形成。APP也可在β分泌酶（βsecretase）作用下，生成βAPPs和含有Αβ结构的羟基端片段，该片段在γ分泌酶（γsecretase）的作用下，在Αβ片段的羧基端水解，生成Αβ并释放至细胞外。神经纤维缠结是AD的另一病理特征，它是由对称螺旋丝（pairedhel

5、ialfilaments,PHFs）在神经元内互相缠结积累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）组成。tau蛋白是一种微管蛋白相关蛋白，在细胞中促进微管形成和维持微管的稳定性。但在神经纤维缠结中，tau蛋白被异常磷酸化，从而改变了其生化性质和对蛋白酶的敏感性，失去结合微管蛋白的能力，使微管的形成和稳定性发生障碍，是神经纤维缠结产生的主要原因。目前研究发现AD患者脑脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而脑血管病所致的血管性痴呆（vasculardementia,VD）和额颞叶痴呆患者CSF中PHFtau水平正常，Leg·d

6、-1，最大剂量10mg·d-1。其经肝脏代谢，不良反应多于给药时出现，维持治疗阶段较少见，主要有恶心、呕吐、腹泻，对于严重哮喘、心脏传导阻滞、心动过缓者应慎重。短期临床试验结果显示，该药可改善认知功能和总体功能，无严重不良反应［5］。长期临床试验表明，多奈哌齐（10mg·d-1）缓解认知功能损害的治疗作用可持续1a，2a后则无明显作用［6］，也有研究表明其治疗作用可维持4.9a［5］。其长期效用尚需进一步研究。　　3.1.3利斯的明（Rivastigmine）　　商品名为艾斯能，是非竞争性氨基甲酸类胆碱酯酶抑制剂，也是丁酰胆碱酯酶抑制剂

7、。给药后0.5h～2h达最大血药浓度，T1／2为2h，但在脑组织内对胆碱酯酶的抑制作用可达9h。能选择性的抑制大脑皮质和海马的AchE，对于皮质小脑通路和纹状体通路的影响较小，可避免抑制呼吸中枢和产生锥体外系症状。该药不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，极少发生药物互相作用，未见肝脏毒性报道。艾斯能不仅可改善轻中度AD患者的临床表现，而且对晚期重症AD疗效更显著［7］。开始剂量为4mg·d-1，间隔≥2g·d-1。常见不良反应为胃肠道症状及昏睡、疲劳等。　　3.1.4加兰他敏（Galantamine）　　为第二代可逆性竞争性AchE抑制剂

8、，又是烟碱受体调节剂，具有双重作用。其选择性高，对神经元中的AchE抑制活性是血浆中丁酰胆碱酯酶活性的50倍。可显著改善AD患者的认知功能，维持日常生活能力和行为［8］。口服后血药达峰时间为2h，T1／2为