阿尔茨海默氏病治疗药物临床评价

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1、阿尔茨海默氏病治疗药物临床评价中图分类号：11971.9文献标识码：A文章编号：1006-1533(2009)10-0454-03阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease,AD)是导致痴呆的最主要原因，临床上以认知功能和功能能力进行性地下降并出现行为和精神症状为特征。不过，AD的病因至今尚未完全明确。由于早期研究证实，AD发病与胆碱能和谷氨酸能神经递质的破坏有关，故制药公司开发上市了两类AD对症治疗药物：一类是胆碱酯酶抑制剂，另一类为N—甲基一D一天冬氨酸(NMI)A)受体拮抗剂。本文根据荟萃分析和合并分析结果，就这两类药物的疗效和耐受性等作一全面评价。1

2、胆碱酯酶抑制剂现已获准上市的胆碱酯酶抑制剂包括他克林(tacrine)>盐酸多奈哌齐(donepezilhydroehlorlde,以下简称为多奈哌齐)、酒石酸卡巴斯汀(Hvasfigminetartrate,以下简称为卡巴斯汀)和氢澳酸加兰他敏(galantaminehydrobromide,以下简称为加兰他敏)4个药物。其中他克林曾是全球范围内获准治疗AD的第一个药物和第一个胆碱酯酶抑制剂，但因该药副反应较大且存在较大的肝毒性，故在多奈哌齐等第二代胆碱酯酶抑制剂相继上市后，目前临床实际已极少应用。1.1多奈哌齐多奈哌齐为乙酰胆碱酯酶的特异性和可逆性抑制剂，是迄今研

3、究最广泛的一个胆碱酯酶抑制剂。一项对15项多奈哌齐治疗轻至中度AD的随机、安慰剂对照试验的合并分析证实，多奈哌齐5mg/d和10mg/d治疗12、24和52wk均能显著改善以《阿尔茨海默氏病评估量表一一认知分量表(ADAS-Cog)》和《简易精神状态诊查表(MMSE)》得分变化衡量的认知功能，同时对以《临床医师面访印象变化量表(CIBICplus)》衡量的综合评估和以《神经精神病学症状问卷表(NPI)》衡量的行为症状改善亦有一定益处。该合并分析还得出了如下结论：多奈哌齐低、高剂量治疗的认知功能改善作用相似，但认知功能得分平均改善程度较低，且不应被认为具有临床显著益处(

4、ADAS-Cog得分变化W4分)。另一项对多奈哌齐治疗各种严重程度AD和其它类型痴呆症的随机、安慰剂对照试验的广泛性回顾性研究也发现，多奈哌齐10mg/d治疗能够显著降低ADAS—Cog平均得分(降低2.80,P4分的患者比例较安慰剂组显著更高。另一项对7项加兰他敏16〜32mg/d治疗AD的随机、安慰剂对照试验的合并分析也证实，加兰他敏治疗能够显著改善认知功能，并对功能能力、综合评估和行为症状改善有效。1.4胆碱酯酶抑制剂间比较一项对上述三种胆碱酯酶抑制剂治疗轻至中度AD的随机、安慰剂对照试验的荟萃分析证实，胆碱酯酶抑制剂治疗能较安慰剂显著改善"综合响应”（定义为C

5、IBICplus或《临床综合印象变化量表》得分有所改善）和“认知响应”（定义为ADAS-Cog得分改善＞4分，即此改善具有临床显著性），且三种胆碱酯酶抑制剂在这两指标上的疗效相似。该荟萃分析显示，胆碱酯酶抑制剂治疗组中获得综合响应和认知响应的患者比例分别较安慰剂组多9和10个百分点，相应的需治疗数（NNT,指使1例患者达到预定疗效需治疗的患者数）分别为12和10o另一项柯克伦数据库（cochraneDatabase）合并分析考察了三种胆碱酯酶抑制剂与安慰剂对照治疗各种严重程度AD的13项随机试验数据，结果证实多奈哌齐、卡巴斯汀和加兰他敏都能改善轻至中度AD患者的认知功

6、能、日常活动能力、行为症状和综合评估得分，但这些改善的程度都仅在适度程度。该合并分析还发现，三种胆碱酯酶抑制剂间的疗效没有差异，但多奈哌齐的耐受性优于卡巴斯汀。另一项旨在比较多奈哌齐和加兰他敏疗效的荟萃分析也证实，这两药物的认知功能改善作用相似，且致ADAS-Cog得分变化幅度均较小。此外，其它合并分析发现，多奈哌齐和卡巴斯汀对综合评估得分的改善作用似较加兰他敏更大一些。副反应方面，多奈哌齐的发生率最低，卡巴斯汀的发生率最高。在许多胆碱酯酶抑制剂的随机、对照以及开放性试验中，行为症状常是研究的第二疗效终点。一项近期完成的回顾性研究证实，接受胆碱酯酶抑制剂治疗的大多数患

7、者的NPI得分获得改善，由此表明这类药物对AD相关行为症状治疗也有益。另一项荟萃分析评价了胆碱酯酶抑制剂对AD患者神经精神病学症状的作用，结果显示所有三种胆碱酯酶抑制剂都能改善NPI和ADAS一非认知分量表得分。2NMDA受体拮抗剂谷氨酸能系统是除胆碱能系统外的又一AD治疗靶的。有关研究已经指出，AD中存在的过量谷氨酸会激活NMDA受体,最终导致神经细胞死亡。现已获准上市的NMDA受体拮抗剂仅有盐酸美金刚（memantinehydroehlo-ride,以下简称为美金刚）这一个药物。美金刚属非竞争性NMDA受体拮抗剂，能抑制NMDA受体的兴奋性。体内