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1、阿尔茨海默病治疗药物临床应用进展【关键词】阿尔茨海默病；B淀粉样蛋白；胆碱酯酶抑制剂文章编号:1003-1383(2010)05-0607-03中图分类号:R749.91文献标识码:A??doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.05.052阿尔茨海默病(Alzheimer'sdiseaseAD)是一种以进行性认识障碍、记忆受损、人格改变、情感障碍等为特征的慢性进行性屮枢神经系统疾病,主要病理改变有大脑皮层和海马结构等广泛的神经元丢失、神经纤维缠结(NET).脑内有大量B淀粉样
2、蛋白(AB)沉积形成的老年斑等。目前AD病因尚未阐明，人们普遍认为A0的形成与沉积是AD发病机制的核心［1］o随着临床研究的深入服碱酯酶抑制剂(ChEIs)、N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体拮抗药、脑血管改善药与脑代谢改善药等被应用于治疗AD。文献资料显示，多种药物对AD有治疗作用，这些药物作用机制不同，疗效各异,本文对目前AD治疗药物作用机制、疗效、不良反应等进行综述。AD病理特征与胆碱酯酶抑制剂AD病理特征之一，是大脑皮层、海马结构、边缘系统等区域胆碱能神经元凋亡、缺失，胆碱乙酰转移酶活性下降，乙酰
3、胆碱(ACh)的合成、释放和摄収减少，以致学习和记忆衰退。改善胆碱能系统，增加脑内ACh水平,是治疗AD的重要途径［2］。胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)能抑制乙酰胆碱酯酶的作用，减少ACh降解,提高突触间隙ACh含量，从而改善认知功能，缓解AD症状;ChEIs还能抑制丁酰胆碱酯酶，减少AB形成,从病理上改善AD[3]o当前用于AD治疗的ChEIs有多奈哌齐(Donepez订)、利凡斯的明(rivastigmine)>加兰他敏(galantamine)>石杉碱甲(HupA)等。药理研究认为，多奈哌齐对胆碱酯
4、酶选择性高，易透过血脑屏障，具有改善脑血流、保护海马神经元、减轻AB神经毒性等药理作用[4],是目前使用最广泛的AD治疗药物。用药起始剂量为5mg,qd,4~6周后增至10mg,qd,目标剂量10mg,qd。多奈哌齐无肝毒性，患者对其耐受性好，治疗AD安全、有效[5]。不良反应主要是胃肠道反应，常见的有恶心、呕吐、腹泻、便秘，大部分作用轻微、一过性的。在选择用药时，有的选择利凡斯的明，此药又称卡巴拉汀，是一种中枢性胆碱酯酶抑制剂，对中枢性胆碱酯酶具有双重抑制作用，既能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE),增加脑
5、内ACh水平，还能选择性地抑制脑内丁酰胆碱酯酚，减少B淀粉样蛋白的形成[6],可显著改善AD患者的认知功能、痴呆程度和日常生活能力，且耐受性好,使用安全，疗效与多奈哌齐相当。但胃肠道不良反应较多见[7],费用亦高于多奈哌齐。用药起始剂量为1.5mg,bid;两周后增加至3mg,bid;最大剂量为6mg,bido随着剂量增加，胃肠道不良反应发生率增大，应根据个人耐受情况确定每H剂量。加兰他敏与上述两药比较，其血脑屏障通透性好，可逆口特异地与AChE上的活性部位结合，抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高脑内ACh的
6、浓度;还能阻断Ca2+激活的K+通道，增加神经递质释放，保护神经元，对抗神经细胞凋亡；增加多巴胺能神经元的活性；T预淀粉样前体蛋白(APP)的表达和代谢过程［8］。研究认为［9］,加兰他敏在改善语言能力方面显著优于多奈哌齐，而对于患者睡眠行为的改善则逊于多奈哌齐。可注射和口服给药，推荐剂量30〜60mg/d,不良反应以胃肠道反应多见。以上三药是美国FDA批准用于AD治疗的药物，但临床实践表明，本类药物有效率为30%〜40%,仅能改变轻、屮度AD患者症状，并不能阻断AD的进程［2］。临床观察发现，从草药蛇
7、足石杉中分离而得的牛物碱石杉碱甲，具有中枢胆碱脂酶抑制作用，能提高脑内ACh,增加神经突触间隙ACh含量，可显著改善AD患者的认知功能、行为和心理障碍、H常生活能力和整体能力，用于AD等多种神经退行性疾病的治疗［10］。用法为口服，剂量100-200Pg,bid,日剂量不超过450ugo不良反应发生率约3%,均为轻度、一过性的反应。受体拮抗剂与脑血供药的临床应用美金刚(memantine)是目前唯一用于AD治疗的NMDA受体拮抗剂，主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，能使谷酰胺信号恢复到正常生理状态,从而
8、改善学习和记忆功能。临床研究表明［11］,美金刚用于中、重度AD治疗，能显著改善患者的认知、行为能力、日常生活能力，且有很好的耐受性和安全性。美金刚与ACHI合甩可以提高在改善认知功能方曲的疗效［12］;美金刚联合银杏注射液治疗老年性痴呆患者，两药具有协同作用，能够在相对较短时间内显著改善认知功能，改善临床症状,提高生活质量［13］o用法用量:第1周为5mg,qd;第2周5mg,bid;第3周早晨5m已晚上10mg;第4周10mg,bid,
