多靶点分子治疗阿尔茨海默病的研究进展

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1、多靶点分子治疗阿尔茨海默病的研究进展　　[摘要]阿尔茨海默病（AD）称为老年性痴呆，为一种神经退行性疾病，常发于老年人中，且给生活带来巨大困扰。本文通过查阅近些年来国内外文献，对多靶点分子治疗阿尔茨海默病进行综述，为今后开发新型治疗阿尔茨海默病的药物提供依据与参考。　　[关键词]阿尔茨海默病；多靶点；研究进展　　[中图分类号]R914[文献标识码]A[文章编号]2095-0616（2014）14-20-06　　阿尔茨海默病（alzheimer’sdisease，AD）称为老年性痴呆，为一种神经退行性疾病，常发于老年人中。其临床表现为渐进性记忆障碍

2、、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能，并最终导致死亡[1]。其患病率随年龄增高而不断增加，在65岁以上人群中约为5%，在85岁以上人群中则上升至20%。目前世界上患有此患者数约有3600万并随着人口老龄化的到来迅速增长，预计2030年达到6570万，2050年则达到1.15亿。作为全球人口第一大国，我国已经进入不可逆转的老龄化社会。截至2008年底，中国60岁以上老年人口数量超过1.68亿。根据老年人口总量及发病率预测，中国目前患有阿尔茨海默病患者接近1000万人，占亚太地区的40%，占世界约1/4，已经

3、成为全球阿尔茨海默病第一大国[2]。此病严重影响老年人独立生活能力，需要长期的护理和看护，消耗大量的人力、财力和物力，给社会发展带来沉重的经济负担，因此积极的治疗并防止阿尔茨海默病的发生和发展具有重要的社会意义。　　1AD治疗药物的研究现状及趋势　　AD是一种多病机异质性疾病，其成因除了同脑内胆碱水平的降低相关外还同β样淀粉蛋白（Aβ）的聚集、氧化应激、钙离子水平失调、金属离子水平的异常增高、以及中枢神经炎症等多种因素相关[3]。目前临床上用于治疗AD的药物可以分为两种类型：一是以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，上市的药物

4、有四个分别为多奈哌齐（Donepezil）、他克林（Tacrine）、利伐司替明（Rivastigmine）以及加兰他敏（Galanthamine）；　　另一类是以拮抗NMDA受体为目的的受体拮抗剂，美金刚（Memantine）（图1）。这些药物虽然能一定程度上缓解AD的症状，但不能从根本上阻止病情的进一步发展，达到有效的AD治疗效果[4]。　　随着AD病理机制研究的不断深入，发现AD的发生和发展不是简单的单一因素引起，有着极其复杂的生理和病理机制，而目前针对单一靶点的单靶点药物往往只能调控疾病的某一个途径不能从根本上抑制AD的病理进程。因此，寻

5、求能同时作用于疾病多个相关靶点的多靶点治疗药物成为AD药物研究的新方向。　　图1目前上市的AD治疗药物　　目前多靶点的实现途径多为药物组合方式，即将几种作用于不同靶点的药物一起应用，联合用药达到多靶点目的，但这种用药方式常常由于药物彼此间的相互作用，影响其药效和药物的代谢从而产生不良反应。如果能把多个药物的作用集中在一个分子上，就可以避免这种联合用药引起的不良反应，而这种实现这一途径的方法我们通常称为多靶点设计方法。该设计方法即把具有不同活性的分子片段通过共价键连接构成一个全新的分子，通过各个片段对靶点的作用从而发挥多靶点作用。目前针对AD多靶点

6、药物的设计，常常是将具有胆碱酯酶抑制活性、抗Aβ聚集作用、抗氧化作用、调节金属离子和钙离子平衡、抑制单胺氧化酶活性等具有单靶点作用的分子片段，通过不同的组合，得到针对多个靶点的单一分子[5]。　　2具有胆碱酯酶抑制剂活性多靶点化合物　　乙酰胆碱酯酶抑制剂是应用于临床的最早的药物，它的应用是基于AD发病的“胆碱能”假说，即AD患者的发病是由于脑内胆碱水平降低引起的，抑制水解胆碱的AChE则可以改善AD发病症状从而缓解病情。目前临床上应用最为广泛且较为有效的AD治疗药物，多为AChE抑制剂，因此，在多靶点化合物设计中，常常保留这一活性，然后连接一个具

7、有其他活性的结构片段，设计成为多靶点分子。　　2.1具有抑制MAO和AChE活性的化合物　　单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）是一种黄素酶，根据对底物的专一性和抑制剂的敏感性分为A和B两种亚型[3]。通常，抑制剂MAO-A用于抗抑郁和抗焦虑的治疗，而抑制MAO-B则被用于帕金森的治疗[4]。但近期研究发现抑制单胺氧化酶，对AD的治疗也有着积极的作用，抑制MAO-B可以降低对脑内胺类神经递质的氧化，减少由此产生的自由基引起的神经损伤，而抑制MAO-A则可以改善AD患者常由于认知下降导致的精神抑郁症状，进一步提高患者对精神愉悦的需

8、求，同时，有报道指出同时的抑制单胺氧化酶和胆碱酯酶也能阻止Aβ的产生和聚集进一步减缓疾病的发展[5-6]。雷沙吉兰（Rasagiline