抗HBV药物靶位的研究进展-论文.pdf

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1、传染病信息2013年12月30日第26卷第6期InfectDisInfo，V。1．26，N。．6，December30，2013．323．·导向与述评·抗HBV药物靶位的研究进展姚伟明，徐东平【摘要】目前临床上应用的抗HBV治疗药物主要有两类：干扰素和核苷(酸)类似物，前者不良反应较大，后者存在病毒耐药问题。抗HBV药物最大的问题是大多数患者在长期治疗后仍不能彻底清除病毒。因此，研发针对HBV不同靶位的新药对慢性HBV感染性疾病的治疗意义重大。本文就抗HBV药物靶位的研究进展进行综述。[关键词】乙型肝炎病毒；抗病毒药；治疗学[中国图书资料分类号]R512．62[文献标志

2、码]A【文章编号】1007—8134(2013)06—0323—04Progressinviraltargetsforanti-HBVagentsYAOWei—ming．XUDong—pingViralHepatitisResearchLaboratory，302HospitalofPLA，TeachingHospitalofPekingUniversity，Beijing100039，ChinaCorrespondingauthor．E—mail：xudongping302@sina．COB[Abstract】Themostcommonly-usedantiviral

3、agentsforHBVhavebeendividedintotwocategories：interferonsandnucleos(t)一ideanalogues．Theformerhasthelimitationofmultiplesideeffects，whilethelaterischaracterizedbytheproblemofdrugresis—tance．Themajorproblemisthatmostpatientscannoteradicatevirusesthroughlong-termantiviraltherapies．Therefore，

4、itisimpor—tanttodeveloppotentagentsagainstvariousviraltargetsforthemanagementofchronicHBVinfectiousdiseases．Thisreviewfocus—esontherecentprogressinviraltargetsforanti—HBVagents．【Keywords】hepatitisBvirus；antiviralagents；therapeutics全世界约有3．5亿例慢性HBV感染者，其中命周期中的各个关键环节(包括病毒分子及其与宿我国有9300万例，包括20

5、00万例慢性乙型肝炎主结合作用的关键分子)以及提高机体抗HBV免chronichepatitisB。CHB)患者。CHB可进展为肝硬疫应答能力。化、肝衰竭和肝细胞癌，每年全世界有近100万人1HBV感染的生命周期死于CHB相关疾病[1-21。尽管预防性疫苗已问世多HBV经与受体结合进入肝细胞后脱去衣壳，病年，降低了HBV感染率，但现阶段仍有大量的慢性毒DNA进入肝细胞核，在DNA聚合酶等的作用下HBV感染者须要进行抗病毒治疗。目前临床应用的抗HBV药物主要分为干扰素(interfer0n。IFN)和核形成cccDNA，转录成3个短的信使RNA，编码3种表面蛋白和1个长的

6、前基因组RNA(pgRNA)。除编苷(酸)类似物两大类。前者兼具诱导抗病毒蛋白产码核心抗原、e抗原和反转录酶外，pgRNA还作为生和免疫调节的作用，但治疗成本较高，不良反应病毒反转录模板，反转录为负链DNA，进而合成正较大；后者则通过抑制病毒多聚酶／反转录酶功能，链DNA，形成含有rcDNA的成熟核心颗粒。成熟核能有效降低血清病毒载量，但长期用药可导致耐药心颗粒在细胞质中裹上包膜蛋白成为成熟病毒体突变株的出现，且对病毒复制的原始模板共价闭合释放至肝细胞外，部分可再次入胞核补充cceDNA[~。环状DNA(covalentlyclosedcircularDNAcccDNA

7、)无直接抑制作用。两类药物的共同问题是HBsAg2抗HBV药物作用靶位清除率低，分别大约为10％和5％，大多数患者即使针对上述HBV感染的生命周期设计的药物靶经过长期抗病毒治疗也难以清除病毒，停药后复发位如图1所示。率较高。借鉴抗HIV和抗HCV药物治疗经验，要显2．1针对病毒入胞阻止病毒入胞是预防病毒感染著提高抗HBV疗效乃至根治HBV感染，需要多靶和防止病毒感染后肝内扩散的一种重要手段，也是位药物联合治疗[3_4]，药物作用靶位将针对HBV生抗病毒治疗的一个重要靶点。病毒进入肝细胞内之[基金项目】国家“十二五”科技重大专~．(2012