肠道相关抗糖尿病靶点及药物的研究进展

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1、肠道相关抗糖尿病靶点及药物的研究进展董荣荣洪浩(通讯作者)(中国药科大学药理教研室江苏南京210009)【摘要】糖尿病是一种以高血糖为主要表现，多种并发症为主要损害的代谢紊乱性疾病，严重影响人们的健康和生活。随着对糖尿病发病机制深入研究,抗糖尿病靶点探究也取得了很大的进展。木文从肠道相关的角度来综述抗糖尿病药物的研究进展，即主要从肠道相关的肠降血糖素、α-葡糖糖苷酶、葡萄糖吸收、微生物以及胆汁酸等方面进行详细阐述。【关键词】糖尿病；肠道；抗糖尿病靶点【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2016)15-0

2、014-02TheresearchprogressofintestinalrelateddiabetestargetsanddrugresistanceDongRongrong,HongHao(correspondingauthor).ChinaPharmaceuticalUniversity,JiangsuProvince,Nanjing210009,China【Abstract】Diabetesisametabolicdisorderdisease,highbloodsugarasthemainperformance,avarietyofcompl

3、icationsasthemaindamage.Followingthedeepresearchinthepathogenesisofdiabetes,diabetestargetsforexplorationhasmadegreatprogress.Thisarticlefromtheperspectiveoftheintestinalrelated,summarizestheresearchprogressofantidiabetesdrugs.【Keywords】Diabetes;Theintestinaltract;Anti-diabetict

4、argets糖尿病是一种进行性代谢疾病，其主要表现为高血糖和糖尿，临床上常出现“三多一少”。目前临床用于治疗糖尿病的药物主要有：二甲双胍、胰岛素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。近年来，肠道与糖尿病的关系受到越来越多研究者的关注。肠道是营养物质消化吸收的主要部位，且肠道分泌的激素参与到机体的代谢过程。近年研究表明肠道和糖尿病的发生发展密切相关。木文主要从肠道相关的抗糖尿病靶点来探讨肠道和糖尿病的关系，并综述当前靶向肠道的抗糖尿病药物研宄进展。l.α-葡葫糖什酶糖尿病患者存在餐后血糖异常升高，现认为餐后高血糖是导致糖尿病及其

5、并发症发展重要原因之一。餐后血糖主要受碳水化合物的吸收、胰岛素和胰高血糖素的平衡等因素的影响，冇效地控制餐后糖吸收能够缓解餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂能够可逆地抑制小肠粘膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶活性，减少单糖的生成，进而减缓糖的吸收，使餐后血糖升高趋于平稳，降低餐后血糖峰值，从而改善糖尿病及其并发症。目前临床运用的α-葡萄糖苷酶抑制剂药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。这些药物可单独使用，亦可和其他药物联用，如与二甲双胍或胰岛素联合使用。2.肠道葡萄糖吸收葡萄糖在小肠的吸收主要由两种载体介导，即钠-葡萄糖共转

6、运体l(SGLTl)和葡萄糖转运体2(GLUT2)。人体进食后，首先通过顶端膜的SGLT1介导葡萄糖转运吸收，随着肠腔内的葡萄糖浓度快速升高，储存在上皮细胞小泡内的GLUT2不断地嵌入到顶端膜上参与并主要负责餐后葡萄糖的吸收转运。此外当前研究表明糖尿病患者肠上皮细胞的GLUT2表达升高。因此GLUT2抑制剂能够在进食吋抑制葡萄糖的吸收，抑制GLUT2能够显著地缓解糖尿病高血糖。此外GLUT2转位至上皮细胞顶端膜的过程受SGLT1表达的调节［1］。这表明了SGLT1在葡萄糖吸收过程中起着重要作用，并可作为一个潜在的奋效改善糖尿病餐后高血糖的靶点。LX42

7、11［2］是Lexicon制药公司研发的能够同时抑制SGLT1和SGLT2的新药，临床治疗能够降低餐后血糖、升高GLP-1和适度增强尿糖排泄，且不出现腹泻或艽他的胃肠道反应，使得其在治疗1型和2型糖尿病方面具奋明显优势，B前该药处于二期临床研究中，未来可能成为首个抑制SGLT1的抗糖尿病药物。3.肠道微生物人体肠道微生物通过水解和发酵食物中多糖，并产生单糖和短链脂肪酸，从而促进人体的物质吸收和能量代谢。已冇肠道微生物菌群和1或2型糖尿病之间均存在密切的关系。如2型糖尿病患者中，肠道厚壁菌门/梭状芽胞杆菌的比例减少，产丁酸盐细菌明显减少；梭菌属则与空腹血

8、糖、胰岛素、TG负性相关［3］;而在1型糖尿病患者中厚壁菌门/拟杆菌门比例明显升高［4】。这些