基于GPR119靶点的抗糖尿病药物研究进展.pdf

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1、第22卷第5期中国药物化学杂志Vol.22No.5p．3932012年10月总109期ChineseJournalofMedicinalChemistryOct.2012Sum109文章编号:1005－0108(2012)05－0393－10基于GPR119靶点的抗糖尿病药物研究进展*赵立霞，于洋，王志强，孙铁民(沈阳药科大学创新药物研究与设计教育部重点实验室，辽宁沈阳110016)摘要:糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，主要表现为高血糖及一些微血管并发症，严重影响人类的健康。随着对糖尿病发病机制的深入研究，出现了许多具有新作用靶点和新作

2、用机制的药物。其中G蛋白偶联受体119激动剂受到人们的关注。本文对基于GPR119靶点的抗糖尿病药物的研究进行综述。关键词:G蛋白偶联受体119;抗糖尿病药物;激动剂中图分类号:R914文献标志码:A［4］糖尿病是由于血中胰岛素绝对或相对不足，加饱腹感等。以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的全身研究显示，G蛋白吸附于细胞膜的内表面，当代谢障碍性疾病，通常分为1型和2型两种类激动剂与GPR119结合时刺激该蛋白，能提高细［1］型。临床病例以2型糖尿病患者居多，胰岛β胞内环磷酸腺苷浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶细胞功能缺陷是导致2型糖尿病的

3、主要原因。近联，从而增加激素分泌。GPR119激动剂发挥降年来的研究发现，部分G蛋白偶联受体(Gpro-糖作用主要通过以下途径实现:1)刺激葡萄糖依tein-coupledreceptors，GPCRs)对胰岛β细胞有刺赖型胰岛素的分泌。2)诱导葡萄糖依赖型促胰激效应，它们在胰岛β细胞中有高水平的表达，其岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的［2］中GPR119受到大家的广泛关注。本文就基于释放。3)通过升高cAMP的水平来保护胰岛β［5－7］GPR119靶点的抗糖尿病药物进行综述。细胞。1G蛋白偶联受体119简介2GPR1

4、19的内源性配体GPR119属于A型视紫红质孤立G蛋白偶溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine，［3］联受体，其结构中含有7个跨膜区，GPR119在LPC，1)是发现的第一个GPR119内源性配体，它胞浆内通过G蛋白上3个亚单位(α、β、γ)与G可以刺激葡萄糖依赖的胰岛素的释放，还可以增［8］蛋白偶联。GPCR的肽链是由N末端7个跨膜加GPR119基因转染细胞内的cAMP水平。然的α螺旋、C末端3个胞外环及3～4个胞内环组而研究发现，在缺少GPR119的胰岛瘤细胞中，成。N端在胞外，常常被糖基化;C端在胞内，多LP

5、C也能调节胰岛素的释放，因此，推测LPC可［9］表现为磷酸化;7个跨膜的α螺旋反复穿过细胞能并非GPR1119内源性调节剂。Overton等报膜的脂双层。在人体内，GPR119主要分布在胰道具有脂肪酰胺结构的饱感因子油酰基乙醇酰胺岛β细胞、肝脏和胃肠道内分泌细胞(L细胞)表(OEA，2)也是一个GPR119内源性配体，它可以［3］面。当激动剂刺激L细胞GPR119后，引起L引发肠内分泌细胞(GLUTag)的生物学效应进而细胞脱颗粒作用，释放出多肽YY(PYY)和胰高激活GPR119。由此推测，脂肪酰胺类物质可能血糖素样肽-1(GLP-1)

6、，PYY可以激动底部外侧成为GPR119潜在的配体，但研究发现，内生性大Y1受体，抑制环磷酸腺苷(cAMP)依赖的氯离子麻素类似物或短链的脂肪酰胺都没有GPR119激的分泌。PYY和GLP-1进入循环系统后发挥针动活性。而内生性辣椒素类化合物N-油酰多巴对外周和中枢的激素效应，如调控胰岛素释放、增胺(OLDA，3)和N-香草基油酰胺(4)则是较好的收稿日期:2012－05－29作者简介:赵立霞(1985－)，女(汉族)，山东潍坊人，硕士研究生;*通讯作者:孙铁民(1958－)，男(汉族)，吉林省吉林市人，教授，博士生导师，主要从事天然产物

7、合成和半合成、手性药物合成以及抗病毒药物的合成研究，Tel:(024)23986398，E-mail:suntiemin@126.com。394中国药物化学杂志第22卷GPR119激动剂。目前，内生性辣椒素类似物当;此外，3还能刺激胰岛素的释放，增加体内葡(R)-N-油酰酪氨醇(5)最有潜力成为脂肪酰胺类萄糖依赖的促胰岛素肽(GIP)激素的分泌量，提GPR119激动剂。研究发现，在被GPR119基因转高葡萄糖的耐受性，其作用机制与合成的［10］染的细胞系中，化合物2、3激动cAMP的能力相GPR119激动剂极为相似。激动GPR119是葡萄

8、糖依赖型的。此外，6还可3外源性小分子GPR119激动剂通过刺激肠内GLUTag细胞分泌GLP-1的方式，目前小分子GPR119激动剂根据其结构可分间接促进GIP的释放，从而达到减少摄食，控制