血管紧张素受体拮抗剂的临床研究现状

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1、血管紧张素受体拈抗剂的临床研究现状现代诊断与治疗2000年第1期第11卷药物与临床作者：胡钢英王晋明李庚山单位：胡钢英(湖北医科大学附属第一医院心内科，湖北武汉430060)；王晋明(湖北医科大学附属第一医院心内科，湖北武汉430060)；李庚山(湖北医科大学附属第一医院心内科，湖北武汉430060)关键词：血管紧张素II受体拈抗剂；氯沙坦；绻沙坦摘要：血管紧张素II(ANGII)受体拈抗剂是继血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂Z后的新一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用于ATI受体，避免了ACE抑制剂的缺点，降压作用安全可靠，副作用小，对常用降压药物疗效不

2、好或用ACE抑制剂后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。木文就ANGII的主要特性及临床应用综述如下。分类号：R453.9文献标识码：A文章编号:1001-8174(2000)01-0036-03PresentStatusofClinicalStudyonAngiotensin11ReceptorAntagonistHUGang-ying(DepartmentofCaidiology,TheFirstAffiliatedHospitalofHubeiMedicalUniversity,Wuhan430060,China)肾索•血管紧张索系统(RAS)在血压的

3、调节及维持体液平衡中起关键作川，血管紧张索II(ANGII)是RAS中的主要介质，它作用丁•特异性受体，导致血管收缩及醛固酮的释放。H前应用通过抑制RAS系统产生抗高血压作用的药物主要是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。但此类药也存在一定的缺点。其一是体内存在RAS以外的ANGII合成途径。在长期使用ACE抑制剂后这些生物介成途径被激活，组织中ACE的产生便不能完全为ACE抑制剂所抑制［1］，另一缺点是ACE特异性不高，它述参与休内ANGI转化成ANGII以其外的其它生化反应，如缓激肽的降解。实验证明，ANGII受体有两种亚型ATI和AT2,且与G蛋白相关的ATI亚型是起主

4、要生理功能的作用位点。近年來药学家们致力于ANGII受体拈抗剂的研制与开发。此类药物中最初发现的是沙拉新(Saralasin),但该药有部分激动副作用，且T1/2短,不能口服［1］。氯沙坦(Losartan)是此类药物屮第一个上市的药物，其商品名为COZAAR(Losartan钾)片剂及HYZAAR(Losartnn钾-双氢克尿I墮)片剂。COZAAR(科素亚)己在我国上市。第二个将在我国上市的同类药物是绻沙坦(Valsailan)o现将此类药物的主要特点予以总结。1作用机制氯沙坦是一种口服的具有活性的非肽类衍生物，木品及其活性代谢产物EXP23174可以与ATI受体相结合

5、，此种作用具有高度选择性和特异性，冃无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。纟颉沙坦是用N・乙酰化的纟颉氨酸作咪哇基团上的取代基，1・B标记纟颉沙坦只ATI受体结合，纟颉沙坦是一种专一性的ANGIIATI受体拮抗剂。总Z,这一类药物能拮抗ANGII诱导的生物效应，包括平滑肌的收缩，交感感受器机制，以及醛固酮的释放。2药物动力学及药物代谢学特性氯沙坦经肝脏氧化后产生具有药理活性的代谢产物EXP73174［2］。木品口服后可从胃肠道迅速吸收，生物利川度人约为33%,氯沙坦在一小时内血药浓度达到峰值，EXP73174为3〜4小时，EXP73174的曲线下血积大约是氯沙坦的4〜8倍

6、。氯沙坦血浆蛋口结合力是98.7%,EXP73174为99.8%,两者的分布容积分别为34L和12Lc动物实验表明，大鼠一次口服后，肝脏和小肠的氯沙坦浓度最高，提示氯沙坦有明显的首过效应H在吸收入肠腔期问形成EXP?3174o在人多数个体屮人约佇14%的量转化成此种代谢物及无活性的代谢物，EXP73174与ANG1I受体的结合作用与原型药物相似或更强，EXP73174消除半衰期(T1⑵比原型药物长，使得降压作川进一步加强持久，每口一次给药后药物作川持续24小时。氯沙坦50mg清除率4.3〜5.6L/h,代谢物为1.5L/h,在肝脏主要由细胞色素P7450酶代谢，大部分随胆汁

7、排泄，部分随尿排出。纟颉沙坦既可口服，也可静脉注射。临床研究衣明静脉注射缄沙坦后，药时曲线为双相，其中分布相半衰期为1小吋，清除相半衰期为9.5小吋，在恒定状态下的分布容积为16.9L,总体清除率为2.20L/h,静脉注射后29%的药物以原型从尿中排出。口服用绻沙坦胶囊2小吋后血药浓度达峰值，半衰期为7小吋，口服用绳沙坦溶液1小吋后血药浓度达峰值，半衰期为7.5小时。口服后胶囊中有7.3%,口服液中有12.6%以原型从尿中排出。根据药物曲线下血积算，口服后全部吸收的部分胶囊占23%,溶液占39%,口服药吸收分两个过