脂肪内分泌学

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脂肪内分泌学--当代内分泌领域的研究热点 人类的进化thousandsofyears100years 脂肪因子的概念提要炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa EbstainW(1876)、WilliamsonRT(1901)医生应用水杨酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖ReidJ(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常HotalmisligilGS(1993)研究发现脂肪细胞表达和分泌TNFa。AkeycomponentofbetweenObesity&DMShoelsonS(2002)进一步证实Reid的假说，并发现NSAID抑制了IKK/NF-kB通路MaretteA(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病抗炎是糖尿病治疗的百年理念 -Ub-Ub-Ub-Ub-UbIKKIKKMEMOIBp65p50Pp65p50NF-Btargetgenes26SProteasomeIB?NucleusCytosolIBMembrane(+)NFBCytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1)IKKTNFa,脂多糖炎症通路的信号转导 临床流行病学研究基础研究炎症病因学理论—炎症是胰岛素抵抗的触发因素胰岛素抵抗代谢综合征炎症因子与2型糖尿病密切相关（IL-6、CRP、TNFa、PAI-1）肥胖2型糖尿病高血压冠心病血脂紊乱痛风水杨酸制剂能抑制NFkB及其上游的激活剂IKKb改善胰岛素的信号转导Science.2001,293:1673-1677;JClinInvest.2002,109:1321-1326炎症病因学：胰岛素抵抗研究新进展 胰岛素输注对NFkB及IkBa的影响(JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265)Tenobesenondiabeticsubjects(age48.3±10.9yr)BMI>37(42.6±9.1)kg/m2ChangeinIkB(%)100200300400500600700胰岛素输注葡萄糖输注***0246Time(h)0ChangeinnuclearNF-kB(%)204060801001201400246Time(h)0*160 胰岛素抑制炎症因子生成(JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265)ChangeinMCP-1(%)**0246Time(hrs)6070901201301401505016080100110ChangeinsICAM-1(%)*0246Time(hrs)6070901201305080100110**胰岛素输注葡萄糖输注盐水输注 (Diabetes2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsdbIIbIqzeIkBaPKC脂肪引起的PKC激活及IkBa降解 0~2h~6h(Diabetes2002;51:2005-2011)InsIns+lipid0200040006000aMembrane*0200300500bCytosol**PKCactivity(pmol/mg)1004000~2h~6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCdmass(arbitraryunits)脂肪引起的PKC激活及转位 (Diabetes2002;51:2005-2011)InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.51.000.20.30.80.10.4fCytosolPKCbIImass(arbitraryunits)0~2h~6h脂肪引起的PKC激活及转位 (Diabetes2002;51:2005-2011)00.40.81.20.20.51.01.41.6**gh(arbitraryunits)(pmol/L)050100150200250IkBamassDAGmass0~2h~6h脂肪引起的DAG生成及IkBa激活 (JClinEndocrinolMetab2001;86:1306-1312)4NF-kB12Competitor+(hela)0BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制NF-kB活性withdraw7obesesubjectsAge32–52yrBMI>37kg/m2(37.0–60.9)FBG<5.5mmol/L IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGCon：对照HL：高脂OA：冈崎酸Sul：苏林酸RSQ：罗格列酮 IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSG TNF,IL-6andinsulinresistance (FEBSLetters2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3PKCzPKBAMPKIKKbPKCp85p110IR/IGF-1RJNK1ERK*JBiolChem,2002;277:48115-48121#JBiolChem.2004;279(17):17070-8$MolEndocrinol,2000;14(10):1557-1569胰岛素信号通路中的负反馈及TNFa引起胰岛素抵抗的途径 脂肪因子的概念提要炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa TGF脂肪内分泌学是内分泌学的一个新领域Visfatin 脂肪组织特异表达的脂肪因子通过较为传统的方式影响胰岛素敏感性，参与代谢综合症的发生 IL-18``Increased3T3-L1adipocytesglucoseuptakeVisfatin``aproteinpredominantlysecretedbyvisceralfatthatmimicstheeffectsofinsulin.脂肪组织非特异表达的脂肪因子 Adiponectin,IL-18,VisfatinIL-6,TNFa,ASP,ResistinLeptinAGE,PAI-1FoodintakeBeneficialeffectsDeleteriouseffectsCirculationaorta(Guerre-MilloM.DiabetesMetab2004;30(1):13-19)Theadipocyteasanendocrinecell 1=NGT2=Ob3=IGT4=T2DM洪洁顾卫琼张翼飞等．中华内分泌代谢杂志，2003,19:173-176FFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；脂联素则与FFA相反，随IR和糖代谢恶化而减低；瘦素在单胖时增加，但IGT和DM-2时呈降低趋势；几种脂肪因子在不同状态代谢综合征的比较 脂肪因子的概念提要炎症与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa 脂联素Adiponectin由脂肪细胞分泌并在血液内大量存在的244个氨基酸的多肽人adipo由位于染色体3q27的apM1基因编码，长约16kb，包含3个外显子和2个内含子肥胖者水平明显降低，脂质代谢增强可使脂联素增加，并继而致胰岛素敏感性增加脂联素缺乏或下降致血管平滑肌肥大增生，因而可能是冠状动脉粥样硬化的原因之一TZDs增加脂联素水平 AdiponectinSource 水平降低与以下相关向心性肥胖和胰岛素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加则：HDL增加胰岛素敏感性增加人体的研究脂联素水平与胰岛素敏感性间正相关脂联素在体内起保护作用水平降低与以下相关胰岛素抵抗血糖增加血管病变增加脂联素处理可致胰岛素敏感性增加血糖下降在血管受损的模型中保护血管减低血管炎症动物模型的研究增强胰岛素敏感性，保护血管 脂联素与SI和AIRg的相关性研究顾卫琼洪洁张翼飞等．中华内分泌代谢杂志，2003;19(3):169-172脂联素水平和AIRg明显相关，脂联素刺激了胰岛素的释放？ 576bp226bp460bpM肝Min6胰岛肝Min6胰岛脂联素受体1(AR1)脂联素受体2(AR2)胰岛的脂联素受体表达胰岛B细胞上有脂联素受体1和2的高表达 P<0.05P>0.05P<0.05P<0.05P>0.05P<0.05低糖（3.3mM)高糖（16.7mM)脂联素对胰岛素分泌的影响低浓度葡萄糖时脂联素抑制胰岛素分泌高浓度葡萄糖时脂联素刺激胰岛素分泌 Adiponectin:apleiotropicadipocytokineNatRevImmunol2006;6:772-83 脂肪因子的概念提要炎症与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa TNFTNF是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、肥大细胞及脂肪细胞等均具有合成、分泌TNF的潜能。TNF在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在TNF的过度表达，mRNA水平较对照组高2-3倍。 TNF目前至少有两种TNF受体即1(p55)和2(p75)。受体1介导TNF的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受体2仅在特定的细胞如胸腺细胞和T细胞中参与细胞分化的调控。 ABCDEFGHIJKLMNOP242322212019181716151413121110987654321Field1正常人内脏脂肪cDNA微阵列分析分泌蛋白：84种，其中60种为首次发现在脂肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。受体：120种，转录因子：74种，糖、脂代谢相关基因：156种。88种受体，69种转录因子，112个糖、脂代谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达YangYS(杨义生),etal.BiochemBiophysResCommun.2003,300:839-846 MarkerIL-18RIL-18RIL-18500bp300bp白介素-18及其受体在脂肪组织表达IL-18是已知的细胞因子，但以往无脂肪细胞可分泌的报告YangYS(杨义生),etal.BiochemBiophysResCommun.2003,300:839-846 P<0.05TNF(10ng/ml*3d)使脂肪细胞葡萄糖转运减少60％。IL-18（100ng/ml*16h)可改善TNF引发的胰岛素抵抗(增加16.8％)P=0.007P<0.001IL-18不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运可剂量依赖的增强Ins刺激的葡萄糖转运白介素18可改善脂肪细胞的胰岛素抵抗050001000015000200002500030000ContrlInsInsIL-18+TNFa3H-Guptake(dpm)TNFaIns IL-18与胰岛素敏感性的相关性选其中41例行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验IL-18浓度与钳夹试验的Ｍ值及clamp(ISI)指数皆明显负相关R=-0.419P=0.006MIL-18R=-0.396P=0.010M/I(clampISI)正常对照11例正常体重PCOS10例肥胖PCOS20例M：葡萄糖输注率Ｍ值；clampISI：组织胰岛素敏感性M/I值 R=-0.405P=0.009IL-18HOMA-ßIL-18R=0.334P=0.035IL-18与ＭCRg及HOMAß细胞指数的相关性MCRg：葡萄糖代谢清除率IL-18与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与ß细胞功能正相关 01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.20%-0.7mg/dl-0.8-0.5pg/mlp<0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31pg/mlp=0.0362.3ug/mp=0.02-30%p<0.001203040100subjectswithmetabolicsyndromePIOfor1yearComparewithplaceboDiabetesCare.2006;29(5):1071-1076 PCOS患者的IL-18水平显著升高；且由钳夹试验测得的反映胰岛素敏感性的各值与IL-18浓度间显著负相关可促进3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运即胰岛素抵抗改善TZD可降低IL-18水平提示IL-18与其它炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗在胰岛素抵抗状态下，IL-18升高是机体的代偿反应IL-18与胰岛素抵抗关系的探讨 脂肪因子的概念提要炎症与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa Hugetal,science,2005Visfatin:anewadipokine Visfatin又称前B细胞克隆增强因子（PBEF）PBEF是1994年由Samal等首先克隆成功，分子量为52kDa脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞表达。早期被认为B细胞的一种生长因子，既往也称为前B细胞集落增强因子(PBEF)在急性肺部炎症和败血症时VISFATIN升高具有调节NAD依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌细胞的成熟生长因子样的生物学作用Samaletal.MolCellBiol,1994 Visfatin在人和小鼠的内脏脂肪组织高表达Fukuharaetal,science,2005CorrelationbetweenplasmaPBEF/visfatinlevelsandvisceralfatarea(left)orsubcutaneousfatarea(right)in101maleandfemalehumansubjects. EXPRESSIONOFVISFATINFukuharaetal,science,2005 杂合子小鼠血糖水平较高Fukuharaetal,science,2005 Visfatin能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖Fukuharaetal,science,2005 SerumvisfatinincreaseswithprogressiveB-celldeteriorationAbelL,BertaC,MerceF,etal.Diabetes2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelativePI3Kactivity Visfatin与胰岛素的不同点血浆visfatin水平并不随饥饿或进食而波动血浆visfatin水平远较insulin水平低Visfatin激活胰岛素受体的方式不同 TheassociationbetweenadiponectinandT2DMwasnolongersignificantafteradjustmentsforBMIorWHR.OnlyWHRwasindependentlyassociatedwithplasmavisfatinlevel61T2DMpatientsand59nondiabeticsubjectsJClinEndocrinolMetab.2006;91(1):295-9P=0.002P<0.001 Elevatedplasmalevelofvisfatininpatientswithtype2diabetesTheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2006,91(1):295-299 SerumvisfatinincreaseswithprogressiveB-celldeteriorationAbelL,BertaC,MerceF,etal.Diabetes2006,55(3):2871-2875 Cytokineexpressioninhumanleukocytes VisfatininIBD:Serumlevelandtissueexpression Livervisfatinexpressionaftersevereweightloss ModulationofVisfatinRosiglitazone：visfatin脂肪细胞分化：visfatin脂多糖、IL-6、IL-1和TNF-：visfatin地塞米松visfatin VISFATINFUNCTION对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂肪的聚集模拟胰岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪的生成，降低肝糖的输出，胰岛素的增敏作用 SOMEDOUBTSABOUTVISFATINVISFATIN的表达与代谢综合征？胰岛素的模拟作用：VISFATIN在血中仅3-10%的胰岛素浓度，且不受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中VISFATIN表达增加，VISFATIN是IR代偿反应？增加胰岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？在炎症疾病及氧化应激中的作用？VISFATIN分泌：脂肪细胞坏死? 结语脂肪组织成为机体重要的内分泌器官既有脂肪特异分泌者，又有与其它组织共分泌者新的脂肪因子不断被发现脂肪因子的功能不断被扩展新的观点和学说不断形成如炎症综合症（InflammatorySyn）但：分子机制、临床意义和药物靶点等是未知而又极具潜力的热点 谢谢