伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局(SHIFT)：一项安慰剂对照随机试验

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1、伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局（SHIFT）：一项安慰剂对照随机试验Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure(SHIFT):arandomisedplacebo-controlledstudy背　景　慢性心力衰竭具有较高的发病率和死亡率。静息心率高是不良结局的危险因素。本研究旨在评估窦房结受体选择性抑制剂伊伐布雷定在减慢心率方面的作用对心力衰竭结局的影响。方　法　开展一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计研究。受试者纳入标准如下：有心力衰竭症状、左室射血分数（LVEF）≤35%、窦性心率且心率≥70次/min、在1年内曾因心力衰竭住院、若耐受β受

2、体阻断剂则正在接受包括β受体阻断剂的稳定基础治疗。受试者经计算机生成的编号随机分配到最高剂量7.5mg每日两次的伊伐布雷定组或对应的安慰剂组。治疗分配情况对研究人员和受试者均设盲。主要终点为由心血管死亡和因心力衰竭加重住院组成的复合终点。采用意向治疗分析。本试验为注册研究，编号ISRCTN70429960。结　果　6558例受试者被随机分配到不同的治疗组（伊伐布雷定组3268例，安慰剂组3290例）。伊伐布雷定组和安慰剂组分别有3241例和3264例患者的数据可用于分析。中位随访时间为22.9个月（IQR18~28）。伊伐布雷定组中793例（24%）、安慰剂组中937例（29%）患者发生

3、了主要终点事件（HR0.82，95%CI0.75~0.90，P<0.0001)，主要是因心力衰竭加重住院[安慰剂组672例（21%）vs伊伐布雷定组514例（16%）；HR0.74，95%CI0.66~0.83；P<0.0001]和心力衰竭造成的死亡[151例（5%）vs113例（3%），HR0.74，95%CI0.58~0.94，P=0.014]。伊伐布雷定组严重不良事件（3388例）少于安慰剂组（3847例，P=0.025）。伊伐布雷定组中150例（5%）患者出现了有症状的心动过缓，而安慰剂组中为32例（1%）（P<0.0001）。伊伐布雷定组和安慰剂组中分别有89例（3%）和17例

4、（1%）视觉不良反应（幻视）（P<0.0001）。结　论　本研究结果表明伊伐布雷定减慢心率的作用在改善心力衰竭临床结局方面有重要效应，并证实心率在心力衰竭病理生理机制中起着重要作用。基　金　法国施维雅公司。 引　言慢性心力衰竭是一种常见的致残性严重疾病。在发达国家，患病率约为2%~3%[1]。尽管在过去的20年中，心力衰竭结局得到明显改善[2-3]，但预后仍较差，因此，开发出新的治疗方法尤为重要。标准的药物治疗包括β受体阻断剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂[1]。β受体阻断剂能够降低发病率和死亡率，单独使用RAAS拮抗剂达不到相似的效应[4]。这些药物在治疗心力衰竭时还

5、有其他益处，包括改善左室重构和减少猝死[6]。这些益处可能与其减慢心率的作用有关，至少部分相关[7-8]。减慢心率在心力衰竭中至关重要，例如可以缓解心肌能量供应不足[9]。然而，β受体阻断剂除了减慢心率的作用外，对心脏存在一些不良作用，包括对心肌收缩力的影响。既往的流行病学和观察性研究提示，较高的静息心率是死亡和心血管事件的危险因素[11-12]。在冠心病和左室功能不全的患者中，与心率＜70次/min以下的患者相比，心率≥70次/min的患者心血管死亡风险增加34%，由于心力衰竭而住院的风险增加53%[12]。心率也与心力衰竭患者的死亡、心血管死亡和住院风险直接相关[13]，并且心率减慢

6、与临床结局改善相关[14]。然而，大多数接受β受体阻断剂治疗患者的心率仍较高[15]，这就需要寻找新的治疗方法。伊伐布雷定是窦房结If电流的选择特异性抑制剂[16]。在健康心脏中的研究表明，在治疗浓度下，伊伐布雷定对心脏和血管系统的其他通道不起作用。与β受体阻断剂不同的是，伊伐布雷定不会改变心肌收缩力和心内传导，即使在心肌收缩功能受损的患者中亦如此[17]。我们设计了If电流抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭的试验（SHIFT），以评估指南基础治疗上增加伊伐布雷定对慢性心力衰竭和心肌收缩功能受损患者的心血管结局、症状及生活质量的影响。方　法1　研究设计和患者SHIFT是一个在中重度心力衰

7、竭和左室收缩功能不全的患者中进行的、事件驱动型、跨国、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计的临床试验。该研究在37个国家的677个中心进行。受试者纳入标准：随机化前经过连续两次随访证实休息5min后12导联心电图（ECG）显示为窦性心率且静息心率≥70次/min、慢性心力衰竭症状稳定4周及以上、12个月内曾因心力衰竭病情恶化而住院、左室射血分数（LVEF）≤35%。排除先天性心脏病和严重的原发性瓣膜病所导致的心力衰竭。主要的排除标准