伊伐布雷定药理机制概述

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1、伊伐布雷定药理机制概述　　心血管疾病的发生、发展、预后与心率显着相关，心率是心血管疾病的独立预测因子，有效控制静息心率是预防和治疗心血管疾病的基本手段，临床上β受体阻滞剂能够降低心率，但其副作用和对房室传导的影响，明显限制了在临床的使用。伊伐布雷定可选择性作用窦房结，是现阶段特异性的If电流抑制剂，在减慢心率的情况下，对心肌收缩力、心传导等不产生负性作用，克服了β受体阻滞剂的副作用，临床应用空间扩大。现对伊伐布雷定药理机制概述如下。　　一、伊伐布雷定的作用机理　　心传导系统包括窦房结、房室结、房室束、浦肯野氏纤维，窦房结起搏细胞是主要的自主节律性细胞，正常情况下，窦房结起搏

2、细胞控制整个心率。在静息电位，窦房结起搏细胞处于超极化状态，舒张期去极化，膜电位趋于阈电位，并产生动作电位。窦房结自动除极频率决定心率的快慢，舒张期窦房结细胞去极化由下列离子流完成，包括超极化激活的起搏电流If,延迟整流性钾离子电流Ik,L-内向钙通道电流ICaL,T-内向钙通道电流ICaT,以及Na+-Ca2+交换电流INa-Ca.其中If是窦房结起搏细胞最主要的电流，If是超极化激活的Na+-K+内向离子流，控制着心肌细胞连续动作电位的间隔，使舒张期曲线趋向阈电位斜率[1].　　在人体心脏起搏过程中，处于超极化激活环核苷酸门控阳离子通道，是电压依赖性门控通道，依赖心肌细胞膜的超极化激活，该

3、通道具有特殊的电生理特性，If电流是由钠离子内流，钾离子外流形成，在超极化缓慢激活的情况下，控制着心肌细胞连续动作电位的间隔，伊伐布雷定以剂量依赖性的方式来抑制If电流，以降低窦房结自律细胞节律的方式来降低心率，同时还降低交感神经兴奋性，延长左心室舒张期充盈时间，增加冠状动脉血流量，降低耗氧量，改善心舒张功能。　　二、伊伐布雷定的生理学特征　　超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（H）包括4个亚型，分别为H1、H2、H3、H4,H4在人窦房结自律细胞中是表达最高的亚型，H生理学特征为细胞膜超极化激活；H对Na+、K+均有通透性；各亚型都有激活环核苷酸结合域，以调节该通道的激活；伊伐布雷定可在微摩尔

4、水平阻断H[2].静息状态、运动状态伊伐布雷定均不影响左心室舒缩功能和相关电生理参数，有学者研究伊伐布雷定对心电生理的作用，结果显示，心率下降，QT间期延长，但校正后QT间期没有延长，也没有改变PR间期、QRS间期，心传导系统的传导性和不应期也没有受到影响[3].有学者利用超声心动图研究伊伐布雷定对心力衰竭患者左心室功能的影响，结果显示，每搏输出量、左心室射血分数、短轴缩短分数没有明显变化[4].有学者将伊伐布雷定和β受体阻滞剂阿替洛尔比较，研究静息状态、运动状态狗左心室等容舒张期的变化，结果显示，二者在降低静息心率、运动心率方面作用基本一致，但伊伐布雷定没有负性肌力作用，没有对左心

5、室舒缩功能产生负性影响，没有对冠状动脉供血功能产生不利[5].　　三、伊伐布雷定的药动学　　伊伐布雷定口服吸收快，禁食情况下几乎完全吸收，约1h后即达血药浓度峰值，餐内或餐后服用伊伐布雷定延迟吸收约1h,但能够提高血药浓度峰值20%~30%,在肝脏有首关效应。伊伐布雷定大约70%与体内血浆蛋白结合，口服伊伐布雷定5mg/次，2次/d,最高血药浓度为22ng/ml,稳态血药浓度为10ng/ml,血浆半衰期为2h,有效半衰期为11h,肾清除率70ml/min,总清除率400ml/min.伊伐布雷定经肝脏细胞色素P450酶系统的CYP3A4代谢氧化，其代谢产物为N-去甲基衍生物，经大小便排除体外，其

6、中约4%由尿液直接排出。贾艳艳等[6]研究显示，伊伐布雷定2.5~7.5mg在我国人群体内代谢呈线性药动学；王娜等[7]研究显示，增加口服伊伐布雷定剂量，其血浆浓度随着增加，心率也呈线性降低；王猛猛等[8]建立人血浆伊伐布雷定和其代谢物N-去甲基伊伐布雷定药动学研究的测定方法，结果显示，5mg/次，2次/d,多次给药第5天，均达稳态血药浓度，且伊伐布雷定人体内血药浓度增加约10%,N-去甲基伊伐布雷定人体内血药浓度增加约50%.　　四、伊伐布雷定药物相互作用　　伊伐布雷定是现阶段唯一的在临床上选择性作用H的抑制剂，在H通道开放情况下，由细胞内侧进入，和H内位点结合，抑制If电流，其效果与通道开

7、放数量有关，从而降低心率[9].伊伐布雷定的药物作用特点还有：对血糖、血脂、血压、支气管平滑肌无影响；对心传导系统的传导性和不应期无影响；对左心室舒缩功能和心肌收缩力无影响；停药不会出现反跳现象和戒断症状，也不会诱发心脏缺血症状。　　有研究显示，CYP3A4抑制剂明显增加伊伐布雷定的血药浓度，如酮康唑200mg/d或交沙霉素1g/d,可使其体内血药浓度平均增加约7~8倍，做为细胞色素P450同工酶