深入探讨伊伐布雷定：从机制到临床

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1、深入探讨伊伐布雷定：从机制到临床适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。伊伐布雷定2015年4月29日获批在中国上市可兰特®（伊伐布雷定）伊伐布雷定2017年3月进入国家医保目录主要内容伊伐布雷定：作用机制与药效学特点伊伐布雷定临床应用证据伊伐布雷定优化心衰治疗通用名盐酸伊伐布雷定片商品名可兰特®/CORLENTOR®规格5mgx14片用法口服5mgBid起始根据心率在2.5mg-7.5mgBid之间调整药代口服给药后1小时血浆药物浓度达到

2、峰值连续口服给药，4～7天后药效达到稳态通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢血浆清除半衰期为11小时研究药物（伊伐布雷定）基本信息伊伐布雷定选择性阻滞f通道减慢窦性心率细胞外细胞内关闭抑制f通道伊伐布雷定单纯减慢心率Na+K+窦房结细胞伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率开放BucchiA,etal.JGenPhysiol.2002Jul;120(1):1-13.ThollonC,etal.BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T心脏起搏的分子机制起搏电流（If）延迟整流性钾电流（Ik）内向钙电流（ICa）参与

3、窦房结细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：动作电位4相除极早期的主要电流目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流伊伐布雷定减慢心率的机制有别于β受体阻滞剂窦房结细胞毒蕈碱受体cAMPIK儿茶酚胺乙酰胆碱+-ICa,LICa,T-受体If副交感神经兴奋交感神经兴奋伊伐布雷定离子通道心脏电生理效应离子通道阻滞剂If自律性（早期）伊伐布雷定β受体阻滞剂ICa2+自律性（晚期）、传导性、收缩性维拉帕米地尔硫卓伊伐布雷定5mgBid减慢心率幅度约为基线心率的10-13%研究名称发表年代样本量基线心率(bpm)剂量(mg)心率降幅(bpm)降低

4、百分比(以5mgBid计)200593980.17.514.311.9%20081091771.56.211.012.4%200988972.37.512.211.2%2010655879.76.410.910.7%20141910277.18.216.413.0%计算公式：心率降幅÷基线心率÷剂量x5x100%EurJ HeartFail.2010;12:75-81.INITIATIVEEurHeartJ.2005;26:2529–2536.EurHeartJ.2009;30:540-548.TheLancet,2008;372:807-816.NEnglJMed2014

5、;371:1091–1099.伊伐布雷定减慢心率有助于心衰患者心肌收缩力改善对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。BöhmM,etal.ClinInvest.1992;70:421-5.心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状态下的心输出量需求心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化对于衰竭的心脏，单纯减慢心率有助于间接提高心肌收缩力，改善心脏功能伊伐布雷定对心衰患者

6、的心输出量不存在影响EurJHeartFail.2008;10:550-555心率（bpm）和心搏出量（ml）心脏指数（l/min/m2）心率每博输出量伊伐布雷定心脏指数4小时后：心率：-27%每搏舒出量：+51%心脏指数n=10，慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III级；左心室射血分数21±7%）进行24小时血流动力学监测伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注ColinP,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素改善冠脉灌注水平增加每搏输出量动物试验(n=

7、8)，交叉设计，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，接受相同强度的运动平板试验，进行血流动力学参数测量。组别心率(bpm)生理盐水222±5阿替洛尔152±4*伊伐布雷定151±5*伊伐布雷定伊伐布雷定联合β受体阻滞剂优化心衰治疗1,2“β受体阻滞剂治疗心衰的生物学效应需持续用药2-3个月才逐渐产生，初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰。”----中国心力衰竭诊断和治疗指南2014Pereira-BarrettoAC.AdvTher.2015Oct;32(10):906-19.可兰特说