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《盐酸帕唑帕尼的合成》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、··中国医药工业杂志326ChineseJournalofPharmaceuticals2010,41(5)盐酸帕唑帕尼的合成陈燕1，方正1,2*，韦萍1(1.南京工业大学生物与制药工程学院；2.南京工业大学药学院，南京210009)摘要：2-乙基苯胺经硝化、成环、甲基化、硝基还原、与2,4-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼，总收率约28％。关键词：帕唑帕尼；抗肿瘤药；酪氨酸激酶抑制剂；合成+中图分类号：R979.19文献标志码：A文章编
2、号：1001-8255(2010)05-0326-03SynthesisofPazopanibHydrochlorideCHENYan1,FANGZheng1,2*,WEIPing1(1.CollegeofBiotechnologyandPharmaceuticalEngineering,NanjingUniversityofTechnology;2.SchoolofPharmaceuticalScience,NanjingUniversityofTechnology,Nanjing210009)ABSTRACT:Pazopanibhydrochloride,anantitum
3、oragent,wassynthesizedfrom2-ethylanilinebynitration,cyclization,methylation,reduction,substitutionwith2,4-dichloropyrimidineandmethylationtogive2,3-dimethyl-N-(2-chloropyrimidin-4-yl)-N-methyl-2H-indazol-6-amine,whichwassubjectedtocondensationwith2-methyl-5-aminobenzenesulfonamideandthensalt
4、formationwithanoverallyieldofabout28％.KeyWords:pazopanib;antitumoragent;tyrosinekinaseinhibitor;synthesis盐酸帕唑帕尼(pazopanibhydrochloride，1)，基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得1，操作繁琐，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲反应时间较长，试剂价格昂贵。胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，本研究进行了工艺优化(图1)。2-乙基苯胺是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第二代多靶经混酸硝化制得2-
5、乙基-5-硝基苯胺(2)，优化了[4]点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受反应和重结晶条件，收率提高至75.3％(文献：体(VEGFR)-2、血小板源性生长因子受体(PDGFR)60％)。2与亚硝酸叔丁酯成环制得3-甲基-6-硝[5]及c-Kit等具有显著抑制作用，2009年10月经美基-2H-吲唑(3)，收率98％。制备2,3-二甲[6]国FDA批准上市。本品对肾细胞癌、非小细胞肺癌、基-6-硝基-2H-吲唑(4)时，用碘甲烷代替价[3]肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药昂的三甲基氧鎓四氟硼酸盐或污染严重的硫酸[1,2][3][3]物动力学性质均较好，不良反
6、应少。二甲酯，操作简便，收率87.6％(文献：收[3,4]文献以2-乙基苯胺为原料，经硝化、成率分别为73％和70％)。4经氯化亚锡/浓盐酸还环、甲基化、硝基还原、与2,4-二氯嘧啶取代、碘原成盐制得2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐(5)甲烷甲基化等反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-时，用无水乙醇代替二乙二醇二甲醚作溶剂，反应4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(7)，7再与2-甲结束后产物可直接析出，收率94.1％。5与2,4-二收稿日期：2009-10-22；修回日期：2010-01-25氯嘧啶反应制得N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-作者简介：
7、陈燕(1985-)，女，硕士研究生，专业方向：药物化学2H-吲唑-6-胺(6)时，用二氯甲烷重结晶，收率及有机合成。通信联系人：方正(1979-)，男，讲师，从事药物化学及有机合成84.7％。6经碘甲烷甲基化制得2,3-三甲基-N-(2-研究。氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(7)时，文Tel：013851791289[3][4]E-mail：fzcpu@163.com献用碳酸铯或氢化钠催化，前者耗时长且副中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceutic
