帕尼培南关键中间体合成方法.研究

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1、中国协和医科大学硕士研究生学位论文1．2碳青霉烯类抗生素存在的问题，(1)被肾脱氢肽酶(DHP—I)分解是某些品种的缺点，如亚胺培南和某些新品种要与DHP．I抑制剂联合使用；(2)某些品种有中枢神经毒性，是由于与Y一氨基丁酸(GABA)受体结合所至，如亚胺培南治疗幼儿脑膜炎发生的痉挛等。(3)绝大多数的碳青霉烯可被嗜麦芽假单孢菌(Xanthomonasmaltophilia)产生的II一型氧亚胺头孢菌素酶(oxyiminocephalosporinasestypeII)破坏：某些菌产生金属内酰胺酶可产生

2、耐药性：(4)某些品种半衰期短，排泄快，重症用药次数多，使用不便。2、已上市临床应用的碳青霉烯抗生素自20世纪80后期亚胺培南一西司他丁被广泛应用以来，先后又出现了帕尼培南一倍他米隆和美罗培南。近年来，随着对碳青霉烯类抗生素研究的深入，此类抗生素的上市和临床应用也加快。Ertapenem和比阿培南于去年相继上市。2．1皿胺培南(imipenem)由MERCK公司1979年研制，1985年在美国上市，与西司他丁(cilastatin)等量配合使用，商品名泰能。亚胺培南／西司他丁的分子小且是两性离子，对细菌

3、细胞壁外膜有较好的穿透性，其独特的结构增加了IPM对细菌细胞壁的反应性，并能稳定拮抗介质和染色体的B．内酰胺酶，对青霉素结合蛋Et(PBPs)具有较强的亲和力。亚胺培南抗蔚活性强、抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌和多重耐药或产生B呐酰胺酶的细菌均有良好的作用。亚胺培南在在体内分布广，可透过胎盘，与碴司他丁的tL，2均约为1h，6h后在尿中的回收率为60％～80％。12临床应用IPM适用于耐药菌感染和多种细菌混合感染。对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效超过95％；对软组织、骨关节和

4、腹腔内感染疗效超过90％：对下呼吸道感染的疗效为85％。2．2帕尼培南(panipenem)由日本三共公司1983开发研制，1993年在日本上市，与有机阳离子输送系统抑制剂贝他米隆(Bet锄ipron)等量配合使用。帕尼培南2位硫上为乙酰亚胺吡咯环结构，与青霉素结合蛋白亲合性高，具中国协和医科大学硕士研究生学位论文有杀菌作用。对各种细菌产生的B-内酰胺酶稳定，帕尼培南对包括厌氧性革兰氏阳性菌、阴性菌均有广泛的抗菌谱，其抗菌作用约与亚胺培南同等，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包括绿脓杆菌的革兰氏阴性

5、菌引起的感染显示出广泛、良好的疗效。帕尼培南在健康成人体内的tl，2为70min，贝他米隆约为40min，24h内尿内回收率为30％，总病例2611例中不良反应率为2．95％。2．3美罗培南(meropenem)由日本住友公司研究开发，1995年上市。美罗培南结构特点为碳青霉烯环的1位上引入甲基，对肾脱氢肽酶-I(DHP-I)有很高的稳定性，成为不需要配用。肾保护剂，可以单独使用的第一个碳青霉烯类抗生素。本品静脉输注500mg，tl，2为1h，尿排泄为62％～83％。美罗培南适用于由溶血性链球菌、大肠杆

6、菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌和胃蛋白酶链球菌属引起的腹内感染(并发的阑尾炎和腹膜炎)及3月龄以上儿童由肺炎链球菌、嗜血流感杆菌(产生13内酰胺酶和非B内酰胺酶的菌株)、脑膜炎奈瑟菌和相关敏感菌株引起的细菌性脑膜炎。2．4比阿培南(biapenem)由日本Lederle公司研制。为在2位硫上有双环三唑的1B．甲基碳青霉烯，构效关系表明，侧链的季铵阳离子中心的存在是影响好的外膜渗透性的关键。对DHP．I比美罗培南稳定，对革G+菌活性不如亚胺培南，优于美罗培南，对G-菌活性不如美罗培南，优于

7、亚胺培南。对13．内酰胺酶稳定。静滴300mg，Cmax17．1mg·L-1'tl，2lh，尿排泄为60％一70％。治疗1255例各科感染，疗效85．6％，细菌清除率85．6％，不良反应发生率为2．2％【5’61。比阿培南完成临床评价后于2002年10月在日本上市。2．5Ertapenem(L．749345，ZD-4433，MK-826，MK．0826)【7叫是一个广谱长效碳青霉烯，C·2为有毗咯烷基硫醚侧链。显示对青霉素结合蛋1刍(PBP·2和PBP一31高亲和力，抗G+菌的活性略低于亚胺培南，抗G-

8、菌(除了铜绿假单胞菌)强于亚胺培南。抗呼吸道致病菌特别是流感嗜血菌和粘膜炎莫拉氏菌活性，L-749345强于亚胺培南。而且，抗广谱和超广谱B-内酰胺酶(BDSpLs和6中国协和医科大学硕士研究生学位论文抛HO2乩强垒麓隧HO2猕C00s@瓴Ert≮apenem～己上市的碳青霉烯抗生素的结构3、正在开发的碳青霉素抗生素19世纪是寻找感染的原因，发现病原细菌的时代；20世纪是克服感染症，抗菌化学疗法的时代：而进入2l世纪后则是克服耐药菌，克服复