帕尼培南的合成工艺改进

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1、第21卷第3期中国药物化学杂志Vol.21No.3p．2162011年6月总101期ChineseJournalofMedicinalChemistryJun.2011Sum101文章编号:1005－0108(2011)03－0216－04帕尼培南的合成工艺改进11112*方惠珍，杨建国，金庆平，黄卫连，刘丹(1.浙江金华康恩贝生物制药有限公司，浙江金华321016;2.沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016)摘要:目的改进帕尼培南的合成工艺。方法以对硝基苄醇为起始原料，经酯化、重氮化、环合、缩合、脱保护等6步反应得到目标化合物帕尼培南。结果与结论目标化

2、合物的总收率为24.5%(以对硝基苄醇计)，其结构经核磁共振氢谱和元素分析数据确证。改进后的工艺简化了各步操作，条件温和，有利于规模化生产。关键词:帕尼培南;对硝基苄醇;(S)-1-(对硝基苄氧羰基)乙亚胺基-3-巯基吡咯烷;工艺改进中图分类号:R914.5文献标志码:A帕尼培南是日本三共株式会社研制的碳青霉文作者采用在侧链中先引入亚胺基的方法，设计烯类抗生素，1993年首次在日本上市，临床上与了一条帕尼培南的新合成路线。参考文献［4－有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆(beta-6］的方法，以对硝基苄醇为起始原料，经酯化、重mipron)等量配合使用，用于敏感菌

3、引起的败血氮化、取代及环合反应制得帕尼培南的双环母核症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、6;按照文献［7］的方法，以对硝基苄醇为起始原［1］脑膜炎等的治疗，该药抗菌谱广泛，对各种细料，经酰化、缩合、与3R-羟基吡咯烷发生N-烃基菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，耐药性发生率化反应，再经磺酰化、缩合、水解反应得到帕尼培低，机体耐受性良好。本文作者对帕尼培南的合南侧链(S)-1-［N-(对硝基苄氧羰基)-1-乙亚胺成工艺进行研究。基］-3-巯基吡咯烷(7);母核6与侧链7经缩合、氢化脱保护基后得到目标化合物1的水溶液，经1合成路线冻干后直接得到成品。总收率为

4、24.5%，产物纯文献报道帕尼培南的合成大多是以不同方法度可达98%以上。合成路线见图1。制备中间体(3R，5R，6S)-6-［(1R)-1-羟乙基］碳经多次实验证明，以化合物6和7反应制得青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯后，与(S)-1-(对目标化合物1的收率稳定在68%～71%，以原料硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷经缩合、氢化脱保对硝基苄醇计算，化合物1的总收率为24.5%［2－4］护基团，再与乙亚氨酸乙酯盐酸盐反应制得，(文献［4］总收率为21.0%)，具有较好的经济这些合成方法路线长、收率低，且最后一步成品的性。通过小试及放大的工艺研究，各步反应条件制

5、备需使用柱色谱分离，周期长且操作不便。本温和，操作简便，更适宜工业化大规模生产。Figure1Thesyntheticrouteofpanipenem收稿日期:2011－01－27作者简介:方惠珍(1970－)，女(汉族)，浙江金华人，学士，Tel:(0579)82271235，E-mail:zjjhfhz@yahoo.cn;*通讯作者:刘丹(1978－)，女(汉族)，黑龙江牡丹江人，博士，讲师，主要从事天然产物结构改造，Tel:(024)23986420，E-mail:sammyld@163.com。第3期方惠珍等:帕尼培南的合成工艺改进217Continue

6、dFigure1184mL，装上配有4分子筛的分水器和回流冷凝2实验部分装置，加热回流7h(TLC监测反应完全)，得到化合熔点采用WRR型熔点仪(上海精密仪器仪物2。将反应液冷却至25～30℃，并在此温度下表有限公司)测定，温度未经校正。核磁共振氢向反应液中加入5.9mL三乙胺、80.85g谱和碳谱采用BrukerARX－500型核磁共振仪测(0.23mol)化合物3的40mL甲苯溶液，于定(TMS为内标)。红外光谱采用日本岛津FTIR25℃反应1h。过滤，滤饼用甲苯洗涤，得到－8400S傅里叶变换红外光谱仪测定。质谱以45.3g黄色固体(4)，收率为86.1

7、%，mp127～VGZAB－2F和Autospec－UltimaETOF质谱仪测130℃(文献［4］:收率79.8%，mp127～定。薄层色谱用硅胶G为青岛海洋化工厂产品。129℃)。IR(KBr)σ:3656，3402，3084，2943，－11化合物7按照文献［7］的方法合成。4-乙酰氧基2149，1711，1662cm。H-NMR(400MHz，氮杂环丁酮(4-AA)购自迈瑞尔化学技术有限公CDCl3)δ:2.49(s，3H)，5.37(s，2H)，7.55(d，J=13司，对硝基苄醇购自永和化工有限公司;其他试剂8.0Hz，2H)，8.26(d，J=8.

8、0Hz，2H)。C-NM