帕唑帕尼衍生物的合成与初步的活性评价.pdf

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1、化学工程师ChemicalEngineer2015年第o4期DOI：10．162470．cnki．23-1171／tq．20150412科：锵：与帕唑帕尼衍生物的合成与开：发：初步的活性评价吴智鸿1I2，赵砚瑾，王永珍，姚郑林，江发龙，匡先照z，张养军，李庶心1,2(1．广西医科大学药学院，广西南宁530021；2．军事医学科学院放射与辐射医学研究所。北京100850)摘要：本文设计合成帕唑帕尼衍生物，并进行初步抗肿瘤活性评价。以3一硝基一6一甲基苯胺和3一硝基一6一乙基苯胺为原料，通过成环、氨基甲基

2、化、硝基还原和亲核取代反应合成得到了3个目标化合物，采用M33"分析法对合成的3个目标化合物进行初步的活性评价。得到3个帕唑帕尼衍生物，结构均经过了HNMR和LC—MS表征，结构正确。合成的化合物未见国内外文献报道，对目标化合物设计的合成路线，路线步骤少，产率高，易纯化，可为相似结构化合物的合成提供参考。目标化合物1、3都具有较高的抗肿瘤活性。关键词：酪氨酸激酶抑制剂；合成：衍生物：抗肿瘤药物中图分类号：TR979．1文献标识码：ASynthesisandpreliminaryanficaneerac

3、tivityofpazopanibderivativesWUZhi—hong12,ZHAOYan-jin，WANGYong—zhen，YAOZheng—lin2JIANGFa—long2，KUANGXian—zhao，ZHANGYang-jun．LIShu—xin。(1．SchoolofPharmacy，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China；2．InstituteofRadiationMedicine，AcademyofMilitaryMedical

4、Sciences，Beijing100850，China)Abstract：Thepazopanibderivativesweresynthesizedandtheirantineop]asmicactivitieswereevaluated．Threetargetcompoundsweresynthesizedbycyclization，aminomethylation，nitroreductionandnucleophilicre-placewith2-methyl-5-nitroanilinea

5、nd2-ethyl-5-nitroanilineasrawmaterials．MTrwasusedtoevaluatetheac—tivityofthetargetcompoundspreliminarily．ThreepazopanibderivativeswereobtainedandthestructureswereconfirmedbyHNMRandLC—MScharacterization．Theirstructuresarecorrect．Thesyntheticcompoundshave

6、notbeenreportedbefore．Thesyntheticroutehasfewerstepsandhighyield，andthecompoundsareeasilypurified．Theycanprovidereferenceforthesynthesisofcompoundsofsimilarstructure．Thetargetcompounds1，3haveveryhighantitumoractivity．Keywords：tyrosinekinaseinhibitor；syn

7、thesis；derivatives；antitumordrugs帕唑帕尼(pazopanib，Votrient)是英国葛兰素史对肿瘤血管内皮细胞【-n】，正常组织血管不易受损；克(GSK)公司研发的一种口服VEGF一2抑制剂，通(4)易到达作用部位，药物直接作用于新生血管壁。过抑制VEGFR自身的磷酸化，使VEGFR酪氨酸激但其同时仍然存在多种不良反应，最常见的包括腹酶失活，阻断VEGF信号【l，2】在肿瘤细胞中的表达，泻、恶心、呕吐、疲劳、高血压、头发颜色改变和食欲从而抑制血管生成，达到“饿死”肿

8、瘤的目的。已于减退。而蛋白尿、AST升高、锥体外系失调、静脉血2009年1O月获美国FDA批准上市，用于治疗晚期栓、肿瘤出血等也很常见【11,121，限制了临床应用。肾细胞癌【,41。临床试验显示其对肾细胞癌、肉瘤等本研究的目的是结合帕唑帕尼的构效关系，在多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药代动力保持原有活性必须基团的基础上，对非活性必须基学性质较好，不良反应和毒副作用相对较少【”]。作团进行化学修饰，以储备新结构化合物并用于筛选为抗肿瘤药物，帕唑帕尼