美罗培南合成工艺的研究

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1、北京化T人学T程硕l：学位论文美罗培南合成工艺研究摘要本文是关于新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南三水化合物合成路线的选择和生产工艺的研究。本文简述了B一内酰胺类抗生素的分类及其现状，并介绍了碳青霉烯类抗生素的发展状况，着重叙述了美罗培南的作用特点、临床疗效及研究进展。探讨并确定了适合工业化生产的美罗培南合成路线，合成了碳青霉烯类抗生素美罗培南三水化合物：以B一甲基碳青霉烯双环母核和(2S，4S)一4一巯基一2一二甲氨基羰基一卜吡咯烷侧链为起始原料经两步反应合成了美罗培南三水化合物粗品，再经大孔吸附树脂柱色谱纯化、浓缩、无菌过滤、结晶、干燥得到美罗培南三水化合物无菌粉，总收

2、率为51．3％，其结构经质谱、比旋光度、核磁共振氢谱和热重分析得到确证。在实际生产工艺研究方面，首先进行了工艺优化，确定了碳青霉烯母环上合适的羧基保护基、中间化合物的反应环境和氢化反应条件；接着研究了大孔吸附树脂对美罗培南的纯化原理，通过实验对比考察了多个厂家的大孔吸附树脂的性能和特点，确定了最适合美罗培南的树脂——HP一20大孔吸附树脂；最后简化了美罗培南纯化路线，将树脂解析液直接浓缩、三级过滤、无菌结晶、抽滤．、洗涤、干燥得剑产品，减少了美罗培南三水化合物粗品结晶、过滤、洗涤、干燥等f卜产步骤，提高了产品质量和收率，i北京化T火学T程硕l：学位论文降低了生产成本，实现

3、了工业化生产。关键词：碳青霉烯抗生素，美罗培南三水化合物，合成工艺北京化T人学T程颂I：学位论文STUDYONTHESYNTHESISPRoCESSOFMERoPENEMABSTRACTThesynthesisprocessofanoVelcarb印enemsantibiotic，Meropenenwassn．1diedinthispaper．Thepr06leofp-1actamantibioticandcarb印enemswereintroduced，whilethepHarmacologicalproperties，clinicaleffectsanddeVelop

4、mentofmeropenemwasdetailedinthispaper．MoreoVer，thesynthesisprocessofmeropenemwasstudied．Usebeta—methylVinylpHoSpHate(MAP)and(2S，4S)-4一mercapto一2-Dimethylaminocarbonyl一l-pyllrolidinesidechainasthestartmatenals，synthesisthemeropenemtrihydratecTlJdewithtwostepofreaction，thenpassthroughthepro

5、cessofpurification，colndensation，filtration，crystallizationandd叫ingtoob伽nthemeropenemtrihydratestenle，andtheyieldis51．3％．ItsstTlJcturewasalsocon6丌nedbyMS，1H—NMRandTGA．Intheactualmanufactureprocess，theprocessoptimizationwascarriedout，theappro研atecarboxylprotectiVe伊oupandhydrogenationreacti

6、onconditionwasdetenllined，thenthepun行cationprincipleofdbsorbentresinwasresearched，andtheoptimizedresinformeropenemtrihydrate，HP一20北京化T人学T程顾I：学位论文absorbentresin，wasdetermined，throughthecontrastwithdifIferentresinproducts．Themanufactureprocesswasadjusted，insteadofmem，ropenemtrihydratec11lde

7、，theresinextractiVes01utionwasdirectlypassthrou曲thereactionofcondensati叽，filtration，crystallization，washinganddryingtoobtainthesterileproduct，the如eldisincreasedandthecostwasreduced．KEYWoRD：carbapenemantibiotic，meropenemtrihydrate，synthesisprocess北京化T人学T程硕I：学位论文符号说明M