常染色体显性遗传性聋家系的临床表型及候选致病基因分析

《常染色体显性遗传性聋家系的临床表型及候选致病基因分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、中华耳科学杂志2010年第8卷第1期-33·表2已经筛查的常染色体显性遗传性耳聋位点、基因、该家系患者听力下降可能因遗传因素与环境因素相选用的遗传标记及LOD值互作用所致，有环境因素作用的情况下更易、更早出现听力下降。所以，尽管该家系的遗传特点偏离了典型的常染色体显性遗传特点，最后仍将该家系的遗传方式判定为迟发性高频下降型常染色体显性遗传耳聋。确定家系的遗传方式后，为了寻找该家系耳聋的致病基因，制定快速、有效的定位、克隆致病基因的策略显得尤其重要。因如前所述，常染色体显性遗传性耳聋的基因型和表型之

2、问存在着一定的因果对应关系，所以，优先选择能引起与本文家系表型相同的已经克隆的基因进行筛查．有可能比较快速地寻找到该家系的致病基因。目前已知的常染色体显性遗传性聋相关基因中的l6个基因首先引起高频听力下降，包括GJB2、KCNQ4、GJB3、DFNA5、TECTA、COCH、MY07A、FOU4F3、MYH9、ACTG1、MYO6、SLC17A8、TFCP2L3、TMCl、DS—PP、CCDC50(遗传性聋主页：http：／／webh．Ha．ac．be／hhh／)。这已占了已知常染色体显性遗传性耳

3、聋基因的大部分。由于遗传性耳聋有高度异质性[83，同一个基因引起不同表型．如缝隙连接蛋白基因GJB2的不同突变形式可引起多种耳聋表型，甚至包括综合征型聋，类似情况还有GJB3和GJB6[9-11]。因此，我们选择了所有已克隆的19个常染色体显性遗传基因座的22个致聋基因，作为筛查对象。拟筛查的候选基因选定后，筛查方法的选择。仍以快速、有效为原则。筛查方法主要有两种，第一直接测序法，选择家系中一名患者和一名正常，人的DNA样品．对所有入选的基因的编码区进行PCR扩增，直接测序筛查。若在患者DNA样品

4、中发现某一基因突变而正常人不具备此突变。则可能是致病性突变。再对全家系成员的DNA样品进行该基因的突变筛查后，进行突变与耳聋的分离分析。在家系中，若突变与耳聋共分离，则基本可确定此突变为该家系的致病基因突变。第二，连锁分析法，按连锁分析的要求选择家系部分成员的DNA样品，对所有入选基因附近的1～2个遗传标患者出现。患者(含已故的3个患者)中总的男：女记(STR，短串联重复序列)，进行PCR扩增、连锁比例为15：2，偏离1：1较大，与常染色体显性遗分析。通过连锁分析计算获得LOD值≥3的遗传标传的特

5、点并不完全相符，这可能与该家系中男性成记，表示该遗传标记与此家系疾病连锁，此家系的员明显多于女性成员有关，该家系中有血缘关系的致病基因极有可能就是该遗传标记附近的已知耳聋成员中男：女比例为37：21。另外，还可能因男孩基因；获得LOD值≤一3的遗传标记．表示该遗传有更多机会接触致聋的环境因素，比如放鞭炮．而标记与此家系疾病不连锁，此家系的致聋基因不在·34·ChineseJoumalofOtologyVo1．8，No．1，2010此区域。第一种方法所需时间和经费都较多，所以2009，75(5)：4

6、90—493．我们选择了第二种方法。5ChatterjeeA，JalviR，PandeyN，eta1．AnovellocusDFNA59forautosomaldominantnonsyndromichearinglossmapsatchromo-结果显示．所选择的基因附近的遗传标记通过some1lp14．2一q12．3．HumGenet，2009，124(6)：669—675．连锁分析计算获得的LOD值都≤一3，表明该家系6盖莱哈特，柯林斯，金斯伯格．医学遗传学原理[M]．孙开来，耳聋表型与人选

7、的已知常染色体显性遗传基因不连赵彦艳，熊第志，译．北京：科学出版社．2001：190—197．锁。这表明该家系的致病基因可能是一全新的基7NussbaumRM，MclnnesRR，W-11ardHF．THOMPSON＆THO—因。下一步我们将采取位置候选基因克隆法，进行MPSONGeneticsinMedicine．Elsevier(Singapore)．2007，6thedition：66．全基因组的连锁分析，确定与疾病连锁的染色体区8HilgertN，SmithRJ，VanCampG．Fort

8、y-sixgenescausingnon—域，进而在该区域进行候选基因筛查，有望克隆出syndromicheatingimpairment：whichonesshouldbeanalyzedin新的致聋基因。DNAdiagnostics?MuratRes，2009，681(2-3)：189-196．9SnoeckxRL，HuygenPI，FeldmannD，eta1．GJB2mutationsand参考文献degreeofhearingloss：amuhicenterstudy．A