一个常染色体显性非综合征型耳聋家系的遗传学特征分析及致病基因的初步探索

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1、万方数据中图分类号UDCR764610硕士学位论文学校代码!Q533密级公珏一个常染色体显性非综合征型耳聋家系的遗传学特征分析及致病基因的初步探索GeneticanalysisandInitialexplorationofthePathogenicGeneinanautosomaldominantnonsyndromicdeafnesskindred作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：牛志杰临床医学耳鼻咽喉头颈外科湘雅医院梅凌云副教授论文答辩日期坐!：哆：如答辩委员会主席中南大学二0一四年五月终万方数据学位论文原创性声明MillIIHlllllll11IIIIl

2、Y2689039本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：岩：!兰日期：逊年』月—虽学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查

3、阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。赴当坦商名L1一一毗幽穆年导坦期1厂T挫如轹．』雠厂一作坦期丁_T万方数据本课题是由以下科研基金项目资助>国家自然科学基金项目(GrantNo．81300833)>湖南省自然科学基金青年基金(GrantNo．13JJ4023)>国家重大科学研究计划项目(GrantNo．2014CB943003)本研究部份工作在夏家辉医学遗传学国家重点实验室完成，特此感谢!万方数据硕士学位论文中文摘要一个常染色体显性非综合征型耳聋家系的遗传学特征分析及致

4、病基因的初步探索中文摘要研究背景：听力障碍是最常见的一种感觉缺陷性疾病，全世界范围内估计有2．78亿人承受着这种疾病的痛苦，约每500个新生儿就有1个为耳聋患儿，儿童听觉系统疾患严重影响了儿童的成长、教育、社会活动以及个体的生活质量。随着现代医学的进步和发展，环境因素致聋比例逐渐降低，现听力障碍人群中近60％被认为是遗传性因素所导致，鉴定所有的耳聋致病基因对人类遗传学来说是一项艰辛而富有挑战性的工作。遗传性耳聋中近70％是非综合征型耳聋(nonsydromichearingloss，NSHL)，其中50％被认为是单基因遗传病，NSHL中近80％是常染色体隐性遗传，约20％为常染色体

5、显性遗传，x染色体连锁遗传和线粒体遗传占1％～3％。目前共定位143个非综合征型耳聋基因座位。已报道的NSI--IL致病基因的定位克隆主要是依据家系研究，所以对临床耳聋家系的收集、保存和分析对遗传性耳聋基因研究非常关键。目的：对收集到的一个常染色体显性非综合征耳聋家系的听力学和遗传学特征进行分析，并对其致病基因进行探索。方法：通过家系调查，对家系成员进行听力学检测和全身体格检查，采集、保存血液样本，绘制家系图谱，整理、分析家系的听力学和遗传学特征；提取外周血DNA，对已知常见6个耳聋基因GJB2、GJB3、COCH、EYA4、PDS以及线粒体基因进行筛查；应用新一代全外显子组测序技

6、术对该家系致病基因进行探索。万方数据硕士学位论文中文摘要结果：收集到一个连续5代遗传的湖南籍耳聋家系，该家系由53名成员组成，现存家系成员42人，其中确诊患者11人(7男4女)，其中年龄最大者78岁，最小者27岁，共收集血液样本14份。家系患者的听力均表现为语后、对称性感音神经性耳聋，12～36岁之间发病，起初为高频听力下降，随着年龄的增长，听力损失呈进行加重，累及中．低频听力，45～50岁之后表现为极重度耳聋，听力曲线为陡降型或岛状型。该家系连续四代成员中均出现耳聋患者，耳聋表型代代相传，呈连续遗传现象；每一代家系成员中男女均可患病，且机率均等，无明确遗传早先现象。筛查6个常见耳

7、聋基因的全部57个外显子以及线粒体基因全序列，共发现42个已报道的多态，1个COCH基因的非高度保守区的碱基变异，排除常见已知耳聋基因致病的可能。对家系两名患者和一个正常人进行全外显子组测序，筛选出344个突变候选基因，结合家系遗传方式、基因功能分析，其中10个候选基因突变致病机率较高，比对已克隆的91个非综合征型耳聋基因无重叠。结论：1．收集了一个常染色体显性非综合征型遗传性耳聋家系，表现为语后、对称性、迟发性、进行性、高频下降为主的表型特征。2．通过人群常见耳聋致