一个非综合征型视网膜色素变性家系致病基因的鉴定

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1、万方数据中图分类号Q三2UDC570硕士学位论文学校代码!Q§三3密级公珏一个非综合征型视网膜色素变性家系致病基因的鉴定IdentificationoftheCausativeGeneofaNonsyndromicRetinitisPigmentosaPedigree作者姓名：张淑杰学科专业：遗传学研究方向：临床遗传学学院(系、所)：医学遗传学国家重点实验室指导教师：邬玲仟教授指导小组：梁德生教授潘乾副教授论文答辩日期冱终‘：．±答辩委员会主席中南大学二。一四年六月勿弋＼纽万方数据学位论文原创性声

2、明本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：主丝＆盏日期：型竺年』月上日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖

3、南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅：学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：狼参蕊导师签名塾士万方数据硕士学位论文中文摘要一个非综合征型视网膜色素变性家系致病基因的鉴定摘要视网膜色素变性(RetinitisPigmentosa，RP)是一类最常见的遗传性视网膜营养不良症，由视网膜感光细胞(包括视杆细胞和视锥细胞)或色素上

4、皮细胞进行性退化而导致视力进行性损失，中国人群的发病率可达1／1000。其发病机制很复杂，涉及多种不同的生物代谢途径。RP临床上主要分为综合征型及非综合征型两类，其中非综合征型视网膜色素变性(Nonsyndromicretinitispigmentosa，NSRP)占65％，其散发比例高达42％。RP遗传方式异常复杂，除了具有典型的孟德尔遗传方式外，还存在一些罕见的非典型遗传模式。此外，RP具有高度的临床异质性与遗传异质性，目前至少存在65个致病基因，但仍有约40％的RP患者致病原因未知。目的：对

5、我室至今遗传诊断未明确的一个NSRP家系进行遗传学分析，以明确其致病原因及发病机制，并对家系的患者及其他成员提供遗传咨询及生育指导，防止出生缺陷。方法：1、在我室前期遗传学分析的基础上，对该家系的1名患者进行进一步的目标基因筛查，选取近年来新发现的2个常染色体显性RP致病基因：SNRNP200及KLHL7基因，对这2个基因的外显子及其侧翼序列进行PCR加Sanger测序分析；2、对该家系的1名患者进行多重连接探针扩增技术(MLPA)分析，以明确RHO、RPl、IMPDHl、咫剧码J7、RP2及RP

6、GR这些RP已知致病基因外显子的大片段缺失或重复突变；3、对该家系的2名患者进行外显子组测序，并结合生物信息学万方数据硕士学位论文中文摘要分析以明确该RP家系潜在的致病原因。结果：1、Sanger测序分析发现该家系患者SNRNP200及KLHL7基因编码区不存在微小致病突变；2、MLPA分析发现该家系患者不存在上述RP已知致病基因外显子的大片段缺失或重复突变；3、联合外显子组测序及生物信息学分析发现APOE基因存在c．784G>A(p．Glu262Lys)及c．787G>A(p．Glu263Lys

7、)2个杂合突变，且这2个突变位于同一条染色体上，为APOE基因罕见突变体ApoE7．Suita。该突变体在该家系中与疾病表型共分离，且在200个正常对照中未被发现。此外，还发现该家系所有患者均存在PDE6B基因c．2030C>A杂合突变，但该突变在家系内与疾病表型不共分离。结论：1、本研究通过Sanger测序排除了该家系存在SNRNP200及KLHL7基因编码区的微小致病突变，以及通过MLPA分析排除了存在朐D、RPl、IMPDHl、PRPF31、RPGR及RP2基因外显子的大片段缺失与重复突变。

8、2、本研究联合外显子组测序及生物信息学分析，首次发现1个APOE基因罕见突变体与RP疾病表型共分离，推测APOE基因突变可能与RP的发病相关。3、本研究发现该家系患者均携带已知隐性RP致病基因PDE6B基因c．2030C>A杂合突变，不排除该基因与APOE基因共同作用导致RP的可能。关键词：非综合征型视网膜色素变性；Sanger测序；MLPA；外显子组测序；APOE基因分类号：Q39III万方数据硕士学位论文英文摘要IdentificationoftheCausativeGeneo