热休克蛋白70与肾功能保护的研究进展

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1、热休克蛋白70与肾功能保护的研究进展【关键词】热休克蛋白肾功能保护防治　　热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)是一组广泛存在于微生物和动、植物体内的生物进化中高度保守的多肽蛋白。它主要作为分子伴侣参与蛋白质的合成、折叠、积聚、装配、运输和降解，在细胞的生长发育、代谢分化、基因转录、维持组织细胞的自稳和环境适应性方面起着重要的作用。其中HSP70是HSP中最保守、最重要的一族，在大多数生物中含量最多，在应激反应中最敏感，因而是HSP中最受关注、研究最深入的一种。近年研究发现，HSP70具有保护细胞免受刺激损伤，促进受损细胞修复以及抗炎、抗凋亡作用，在肾脏

2、保护中发挥着重要作用，HSP70与肾功能保护已成为国内外的研究热点。本文就HSP70的生物学特性与肾功能保护方面的研究进展作一综述。　　1HSP70的概述　　1.1HSP70的分类　　HSP70家族包括4类蛋白质，即(1)HSP73，存在于细胞浆，是哺乳动物细胞内结构蛋白，属结构型HSP70，热刺激后只有少量增加；(2)HSP72，存在于细胞核，在正常细胞内只有少量表达，细胞发生应激后，表达迅速增加，属诱导型HSP70；(3)葡萄糖调节蛋白78(glucoseregulatedprotein，GRP)，位于内质网；(4)GRP75，位于线粒体内。HSP70概指HSP73

3、和HSP72，这两种蛋白的氨基酸序列90％是相同的，它们的生化特性除了电泳泳动度稍有差异外，其余大部分特性都相同［1］。　　1.2HSP70的基因定位　　Sorger等首先阐明编码HSP的序列、基因结构及位点：人类HSP70基因结构不含内含子，HSP70及部分相关基因定位于第6、14、21对等染色体上，由2440个核苷酸组成，其中5端、3端分别含非编码的212与242个核苷酸序列，5端上游是TATA盒(真核细胞启动子的一个元件，距转录起始位置30个核苷酸)和热休克元件(heatshockelement，HSE)［2］。　　1.3HSP70的结构及生物学特性　　HSP70

4、的一级结构可分为2个功能域，近N端为45kd大小ATP结合的结构域，近C端为25kd大小的底物结合结构域，近c端结构域可再分为15kd大小的beta夹层(betasandinalkinase)激活，从而减少细胞的凋亡。HSP72还能抑制另一种应激激酶P38(HOGI)活性，但当存在HSP70家族单克隆抗体时，这种抑制作用消除，P38活性提高，造成细胞损害，另外，他们还发现当细胞与氨基酸类似物一起孵育时，细胞内异常蛋白质积聚，将导致JNK、P38等应激激酶激活，这种激活现象也能被HSP72的过量表达阻断。因此，在应激状态下，细胞内HSP70家族基因表达水平增加，可抑制

5、应激激酶激活，防止细胞凋亡。线粒体可能是细胞选择死亡(炎症扩大)或凋亡(炎症受限)的关键细胞器，HSP70对线粒体保护也可能是HSP70的重要的抗凋亡机制［9］，ManuchaaoH等［11］在单侧输尿管梗阻肾间质纤维化小鼠模型中，通过给予小鼠口服GGA选择性诱导HSP72表达，显著降低了肾小管上皮细胞的凋亡，同时降低了间质成纤维母细胞中的胶原沉积。在离体的人肾培养细胞NRK52E中，暴露TGFβ诱导肾上皮细胞纤维化和细胞凋亡，通过保留上皮细胞钙粘蛋白表达水平和α肌动蛋白来选择性诱导HSP72的表达可以抑制TGFβ诱导的肾上皮细胞纤维化。　　2.3肾缺血再灌注损伤

6、　　从Jennings［12］首次提出心肌的缺血一再灌注损伤以来，临床医生已经在大量的临床实践中认识到其重要性，并视之为可能影响病程转归的一个重要的因素。Yoshiok等发现短暂缺血的大鼠肾脏可获得对于再缺血或者其它不良损害的耐受性。目前认为，这种耐受性的获得也可能与诱导型HSP70有关。GuoS等［13］用3种不同方法造成MadinDarbycaninekidney（MDCK）细胞缺血、缺氧，并研究HSP70的高表达对缺血的MDCK细胞内氧化还原反应的影响，结果显示在HSP70高表达时，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽还原酶（GR）的活性比基础水平分别上调4

7、7%、55%，表明HSP70在缺血性应激中调整了GPx、GR的活性，从而调整了细胞内的氧化还原应激状态，这可能是HSP70在缺氧状态下保护细胞的机制。ZhangPL等［14］用基因微点阵法分析小鼠肾脏缺血再灌注损伤早期（缺血30分钟，再灌注3小时）的基因表达发现：包括HSP70在内的21组基因在肾缺血再灌注损伤中表达增加，用免疫组化和TT法比较其对不同肿瘤细胞的杀伤活性发现肾癌细胞中纯化的HSP70PC能有效地诱导DC成熟，并使其具有活化针对肾癌细胞的特异性CTL的能力。　　2.5肾移植　　大量文献记载，HSP与同种移植排斥免疫有关，