热休克蛋白70与心肌保护研究现状

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1、热休克蛋白70与心肌保护研究现状【关键词】热休克蛋白质70心肌缺血心肌再灌注损伤/治疗热休克蛋白(heatshockprotEin,HSP)是指细胞在应激原特别是环境高温诱导下所产生的，由热休克基因所编码合成的，序列高度保守的一组蛋白质。近年来研究发现，以热、缺血缺氧为应激原或通过基因调控的方法诱导心肌细胞产生热休克蛋白，可使心肌具有抗热、抗缺血缺氧的保护作用。热休克蛋白按其分子量不同分为多个家族，其中，热休克蛋白70(HSP70)备受重视，已成为新近较重视的内源性心肌保护途径之一，在对抗心肌缺血再灌注损伤中发挥着极为重要的作用。综合近几年的研究热点，现就其特性及其

2、在心肌保护方面的研究现状进行综述。　　1HSP的一般概况1962年Ritossa［1］首次从果蝇在热应激环境中诱导合成而命名，随后的研究发现，除高温外，缺血、低氧、重金属盐及大多数病理状态下都能诱导细胞产生热休克蛋白，因此又称应激蛋白，但习惯上仍沿用热休克蛋白这一名称。根据分子量大小和同源程度可分为HSP110，HSP90，HSP70，HSP60及小分子量HSP等几个家族，每个家族又有多个成员。HSP70是HSP家族中最保守、最主要、含量最丰富，也是近年来研究备受关注的一类。HSP70家族(分子量：72～80)成员最多，共有21种蛋白质，是一组进化上高度保守的应激蛋

3、白。按表达情况可分为结构型HSP70和诱导型HSP70，生理情况下，正常细胞可表达结构型HSP70，应激情况下略有增加。结构型HSP70又可分为两种，即葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulatedprotein,GRP78)，这种蛋白存在于内质网腔内；另一种是GRP75，主要存在于线粒体内。诱导型HSP70即HSP72，仅出现于应激细胞，通常在正常细胞中并不表达或表达量甚少，但是在热应激或其它应激原的作用下则表达迅速增加［2］。　　2HSP70的一般生物学特性　　2.1分子伴侣作用　　分子伴侣(molecularchaperones,MC)是一类与其他蛋白

4、不稳定构象相结合并使之稳定的蛋白，它们通过控制结合和释放来帮助被结合多肽在体内的折叠、组装、转运或降解等，HSP70承担着非常保守的MC功能，即帮助蛋白跨越内膜及维持蛋白的特定构象等。HSP70在应激后生成最为显著，它作为MC参与细胞内蛋白质的折叠、装配，维持某些肽链的伸展状态，以利其跨膜转位，在线粒体、内质网等不同的区域内发挥作用，在细胞的信息传递、生长、分化中具有重要的调控作用，同时它又可以促进某些变性蛋白质的降解清除，重新激活某些酶的活性，维持细胞的正常生理功能，作为一种内源性保护物质对脏器损伤产生自身保护作用［3］。HSP70作为一种伴侣蛋白，其生物学特性主

5、要表现为加速新生多肽链的正确折叠、组装，纠正损伤蛋白的错误结构，从而维持蛋白质的合理构象；催化变性蛋白质的特异性和非特异性降解，从而保护细胞的生成和功能。研究认为，HSP70的产生机理［4］：主要与热休克转录因子(heatshocktranscriptionfactor,HSTF)和HSP基因上特异DNA片段即热休克素(heatshockelement,HSE)的结合有关。在非应激状态下，HSE以单体形式存在于胞浆中，不与HSE结合。当生物体受到多种损伤性应激原刺激时，HSF作为启动子与HSE结合，启动HSP70的转录合成。　　2.2抗氧化及炎性损伤作用　　目前认为

6、自由基的作用、细胞内钙超载及炎性细胞浸润在缺血再灌注/损伤中起重要作用。HSP70对损伤心肌保护作用与其阻止再灌注损伤时氧自由基的释放和细胞内钙反常及抗炎作用有关。心肌缺血时氧自由基产生增加，导致细胞内钙离子超载，它可以损伤细胞膜、破坏细胞酶系统、细胞核和核糖体蛋白，使血管通透性增加，离子泵衰竭，导致心肌功能失常。HSP的抗氧化作用分为如下两方面：一方面通过抑制产生氧自由基的关键酶即氧化酶，反馈减少氧自由基的产生；另一方面可增加内源性过氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)的水平，从而清除氧自由基，保护细胞。如有实验发现，缺血再灌注能引起HSP70和Mn-SOD等抗氧化基

7、因的激活。在果蝇中也发现SOD-RNA水平的增高与HSP70RNA表达的增高相一致。　　　2.3协同免疫作用　　通过抑制活性氧族(reactiveoxygenspecies,ROS)和细胞因子起到保护细胞和组织免受炎症损伤的作用。当刺激因素引起细胞免疫应答时，不但有各种细胞因子(IL-1、IL-2、TNF-a等)产生，同时亦伴有HSP的产生，以对抗细胞因子对细胞的损害作用。冉擘力等［5］发现，HSP72表达增加可使细胞粘附分子ICAM-1表达减少，从而减少PMN浸润，产生心肌保护作用。　　2.4抗细胞凋亡作用　　细胞凋亡(apoptosis)是与机体组织自稳机理