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1、热休克蛋白70心肌保护研究进展【关键词】热休克蛋白70；心肌保护 热休克蛋白（heatshockprotEin，HSP）是所有原核细胞和真核细胞在高温或应激情况下由热休克基因编码产生的一组序列高度保守的细胞蛋白，又称应激蛋白。参与细胞的损伤与修复。因Ritossa［1］首先从果蝇在热应激环境中诱导合成而命名,随后的研究发现除高温外,缺血、低氧、重金属盐及大多数病理状态下都能诱导细胞产生HSP。根据分子量大小和同源程度可分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子量HSP等几个家族,每个家
2、族又有多个成员。HSP70是HSP中最保守、最主要、含量最丰富的一类。近年来国内外许多学者一直在探索HSP70的特性及其在心肌缺血性疾病治疗中的作用，并且许多研究已表明HSP70在心肌保护中起到了极为重要的作用。HSP70的心肌保护作用越来越受到诸多学者的重视。 1HSP70概况 HSP70是一族最保守和最重要的热休克蛋白家族。HSP70家族(分子量：72～80kDa)成员最多,共有21种蛋白质,是一组进化上高度保守的应激蛋白。按表达情况又可分为结构型HSP70和诱导型HSP70。正常细胞可表达结构型
3、HSP70,应激情况下略增加。结构型HSP70又可分为两种,即葡萄糖调节蛋白（glucose-regulatedprotEInGRP）78，这种蛋白存在于内质网腔内；另一种是GRP75，主要位于线粒体内:诱导型HSP70即HSP72，仅出现于应激细胞，通常在正常细胞中并不表达或表达量很少。但是在热应激或其它应激原的作用下则表达迅速增加［2］。 2HSP70细胞保护作用机制 2.1分子伴侣作用分子伴侣（molecularchaperones,MC）是一类与其他蛋白不稳定构象相结合并使之稳定的蛋白，它们通
4、过控制结合和释放来帮助被结合多肽在体内的折叠、组装、转运或降解等。HSP70承担着非常保守的分子伴侣功能,即帮助蛋白跨越内膜及维持蛋白的特定构象等。HSP70在应激后生成最为显著,它作为分子伴侣参与细胞内蛋白质的折叠、装配,维持某些肽链的伸展状态,以利其跨膜转位，在线粒体、内质网等不同的区域内发挥作用，在细胞的信息传递、生长、分化中具有重要的调控作用,同时它又可以促进某些变性蛋白质的降解清除，重新激活某些酶的活性，维持细胞的正常生理功能，作为一种内源性保护物质对脏器损伤产生自身保护作用［3］。 2.2提
5、高细胞对应激原的耐受性预先给细胞以非致死性热处理可增强其对第二次热处理的耐受性，提高细胞对于致死性热处理的存活率，这种现象称为热耐受（thermotolerance）。细胞这种获得性的耐受的产生与HSP70有关。Gong［4］证明在果蝇热休克反应中分子伴侣蛋白HSP70在其蛋白合成中占优势，缺失HSP70的果蝇热耐受减少，热休克反应时间延长，非致死性热休克的延迟发展更广泛，说明了HSP70促进热应激后的恢复。细胞除存在热耐受现象外，亦能产生缺血耐受、癫痫耐受等耐受现象，且这些耐受现象间具有交叉性：即一种应
6、激刺激诱导细胞产生HSP70，不仅使细胞对该刺激的耐受性增强，也增加了细胞对其它应激原刺激的耐受性。 2.3抗细胞凋亡作用细胞凋亡（apoptosis）是与机体组织自稳机制有关的主动性死亡，是细胞在一定生理和病理条件下，遵循自身程序的生理性死亡。一些有害应激包括热休克、氧化应激等均可以导致细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）,即细胞凋亡。Suzuki［5］等通过大鼠冠状动脉内灌注日本脂质体血凝病毒基因转染和在体外通过缺氧复氧诱导HSP70的过度表达，结果显示试验组心脏自主复跳
7、的时间、血清肌酸磷酸激酶水平、缺口末端标记法中心肌细胞阳性染色的百分率明显少于对照组，通过流式细胞仪检测凋亡细胞DNA片段，试验组明显少于对照组，充分说明了HSP70的过度表达减少了心肌细胞凋亡，发挥了对心肌细胞的保护作用。 2.4抗氧化及炎性损伤作用 目前认为自由基的作用、细胞内钙超载及炎性细胞浸润在缺血再灌注（ischemiareperfusion,I/R)损伤中起重要作用。HSP70对I/R损伤心肌保护作用与其阻止再灌注损伤时氧自由基的释放和细胞内钙反常及抗炎作用有关。心肌缺血时氧自由基产生增加
8、,导致细胞内钙离子超载，它可以损伤细胞膜、破坏细胞酶系统、细胞核和核糖体蛋白,使血管通透性增加，离子泵衰竭，导致心肌功能失常。而HSP70理论上具有稳定细胞膜和溶酶体,防止蛋白质变性的作用。通过用过热或亚砷酸钠诱导肠上皮细胞产生HSP70可减少由白介素-1诱导的C3补体产生,在脓毒症或内毒素血症小鼠诱导肠黏膜HSP70可增加白介素-6的生成,从而发挥保护作用［6］。 3HSP70的心肌保护作用 3.1保护心肌收缩力Tano
