热休克蛋白70与心肌保护

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1、热休克蛋白70与心肌保护【关键词】HSP70；心肌缺血/再灌注损伤；心肌保护　　热休克蛋白(heatshockprotEins，HSPs)，也称应激蛋白，是生物体或离体培养细胞在应激状态下产生的一类内源性保护蛋白，根据同源程度及相对分子质量大小可分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSPs等几个家族。由于HSP70在正常细胞中水平较低，应激状态下可显著升高，目前成为HSPs中最为关注、研究最深入的一个家族［1］。近年研究发现，缺血/再灌注心肌中有HSP70的表达，通过多种机制产生心肌保护作用。1概述1.1HSP70的分类、表达及分布

2、HSP70家族主要包括Hsp72、Hsp73、Grp78、Grp75四个成员，按表达情况分为诱导型和结构型［1-2］。Hsp72为高度应激诱导，存在于胞浆中，胞核在正常条件下不表达或少见合成，为诱导型；Hsp73固定表达并存在于胞浆和胞核中，为结构型；Grp78、Grp75为葡萄糖调节蛋白，分别固定存在于内质网和线粒体。正常细胞可表达结构型HSP70，在应激下略增加，而诱导型HSP70仅出现于应激细胞，可以在各种应激状态下被诱导，如高热、缺氧、运动、缺血、氧化应激、心衰、射线、内毒素、某些药物等。HSP70存在于细胞内，并在细胞内发挥作用。应激时，大部分诱

3、导型HSP70位于细胞核内并包围核仁，恢复后则移入胞浆，再次应激又重回胞核。1.2应激状态下HSP70的表达机制及调节HSP70表达的原因估计与应激情况下未折叠或变性蛋白质的出现，或者细胞内游离钙、蛋白激酶、DNA等的改变有关。热休克基因的表达是对变性蛋白的应答，其应答机制被认为与热休克转录因子(heatshocktranscriptionfactor，HSF)和热休克元件(heatshockelement，HSE)有关。HSF是一种胞浆内的多肽，通常以单体形式存在，少数与HSP70结合；HSE为位于HSP70基因启动子中特定的核苷酸序列。应激情况下，变性

4、蛋白失去正常的三维结构，暴露出内部的HSP70结合位点，HSP70与受损蛋白结合后释放出游离的HSF，游离HSF倾向于聚合成三聚体，向核内移位并与HSE上游的起动序列相结合，起动HSP70转录合成。应激状态下HSP70的表达与细胞的生理状态有关，随着机体衰老和细胞老化，HSP70mRNA和HSP70的合成和功能均有所降低。实验表明，青年鼠比老年鼠心肌细胞HSP70表达量明显增多，肥厚的心肌细胞比正常的心肌细胞HSP70表达量减少。HSP70合成还依赖于预存的HSP70含量和应激反应的严重度，HSP70可作为一种负性调节物质调节HSP70的表达。应激原刺激可

5、使即早基因(immediatelyearlygenes，IEGs)先于HSP70基因在细胞内表达，有研究推测HSP70基因可能是IEGs的靶基因之一。Xu等［3］提出，GTP结合蛋白Ras和Rac可以显著抑制HSP70合成和HSF的活性。1.3HSP70的细胞保护作用HSP70的细胞保护作用是指机体细胞在受到各种应激，如高热、氧化等有害应激时，产生的HSP70可以增强细胞对损害的耐受程度，维持细胞的正常功能代谢，提高细胞生存率，是一种内源性的自我保护机制。其可能机制为：①提高细胞对应激原的耐受性；②“分子伴侣”作用；③抗细胞凋亡的作用；④减轻过氧化及炎性损

6、伤。几乎全身所有的细胞都能表达HSP70,心脏的组织细胞在应激状态下亦可产生HSP70，而且产生的主要部位是在血管的内皮细胞，在应激时对心肌收缩功能和内皮功能具有保护作用，以抵抗各种应激原对心肌的损害，如高热、缺血及缺血/再灌注损伤等。因此，调动心脏内源性的保护机制，以提高心肌细胞自身耐受缺氧的能力，是近年来人们实施心肌保护方面研究的主要着重点。2HSP70与心肌缺血/再灌注损伤1988年Currie等用全身42℃高温维持15min造成大鼠热休克模型，24h后心脏离体灌注，形成缺血/再灌注损伤，与对照组相比，热休克组心脏收缩功能显著恢复，肌酸激酶释放减少，

7、过氧化氢酶增多，同时心肌HSP70增多。后来大量实验证实，多种非致死性应激刺激能诱导心肌合成HSPs，如缺血、压力或容量负荷、重金属盐、药物等。心肌缺血是常见的应激反应，可以诱导心肌细胞表达HSP70。实验证明短暂的心肌缺血预处理可以诱导HSP70的表达，而且反复多次短暂缺血诱导HSP70表达的量更多，HSP70合成的量与心脏保护的程度有关。1996年Junichiro等研究发现，缺血/再灌注可以诱导热休克转录因子-I(HSF-1)的明显激活，从而调节热休克蛋白基因的转录，促进HSPs的合成，而且该研究也证实，在鼠心肌缺血/再灌注后，是再灌注而不是缺血诱导

8、热休克反应。心肌缺血/再灌注时HSP70产生的主要原因，可能为氧自