基质金属蛋白酶及其组织抑制剂对子宫内膜异位症的作用研究进展

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1、基质金属蛋白酶及其组织抑制剂对子宫内膜异位症的作用研究进展【关键词】基质金属蛋白酶；组织金属蛋白酶抑制剂；子宫内膜异位症；研究进展　　子宫内膜异位症(Endometrosis，EMs)是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫肌层以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，以子宫内膜细胞异位生长为特征。主要影响生育年龄的妇女，是目前常见的妇科疾病之一，近年来发病率明显增高，约占妇女人口的10%～15%，在生育年龄的妇女中发病率高达30%［1］。EMs为良性病变，但其某些生物学行为却类似恶性行为，尤其是具有组织侵袭、远处种植生长的能力。可引起痛经和不孕，严重困扰着广大妇女的身心

2、健康。EMs一直是妇科领域的难治之症，国内外妇产科学者一直在努力探索其发病机制，但至今尚无定论。研究证明，子宫内膜碎片(腺上皮及间质)必须通过粘附、侵袭和血管形成，才可以生存、生长，并引起病变和症状。目前，很多研究也是从粘附，侵袭以及血管形成相关因子着手，试图发现EMs的发病机制。其中主要的相关因子包括整合素家族相关因子、基质金属蛋白酶(metrixmetalloproteinase,MMPs)及组织金属蛋白酶抑制剂(tissueinhibitorsofmetalloproteinase,TIMPs)、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(KDR)，而这些也是EMs发生机制中的研

3、究热点，本文就MMP及其TIMP在EMs中的研究进展作一综述。　　1MMPs和TIMPs　　　　MMPs是一组调节复杂，钙及锌依赖的中型蛋白酶家族，是细胞外基质降解过程中的重要酶类。MMPs的活性调节在组织重建、炎症及肿瘤生长、侵袭、转移等过程中起重要作用。在正常稳态组织中MMPs表达量极少，而在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下其表达量上升，从而在许多生理及病理过程中扮演重要角色。根据结构的同源性和底物的特异性MMPs被分为五类（1）胶原酶类：如MMP1。（2）明胶酶：如MMP2和MMP9。（3）基质裂解酶：如MMP3,MMP10，这类酶可以降解基底膜的许多成分和蛋白

4、多糖反应蛋白质核心。（4）模型蛋白酶：如MMP14,MMP15,是一组与膜关联的MMPs。（5）其他：如2000年在子宫内膜癌细胞系中被鉴定的MMP26，它们的底物是不同的或者是未确定的。　　TIMPs是MMP体内天然的抑制剂，是一组能抑制MMP活性的多功能因子家族。目前发现有TIMP1、2、3、4四种，TIMP1、2、4为可溶性蛋白，TIMP3是一种结合细胞外基质的不可溶性蛋白。TIMPs主要是从MMP酶原活化阶段、在活化的MMP阶段两个方面抑制MMP的激活。其表达受激素、细胞因子和生长因子多方面的调控。TIMP通过调节MMP的活性调控细胞外基质的更新，细

5、胞外机制合成与降解过程的协调依赖于二者间的平衡。子宫内膜周期性的增生和剥脱生理过程中无疑贯穿着组织的崩解和重建，因此MMPs和TIMPs的协调表达必然在这一过程中起着关键作用。　　　　研究证明组织中MMPs和TIMPs与涉及细胞外基质(ECM)降解和重建的生理和病理过程有关，如子宫内膜的周期性增生和脱落、乳腺组织的发育和萎缩、结缔组织的发育等。近年来在EMs的研究中也比较关注MMPs和TIMPs的表达和变化，许多研究表明，MMPs和TIMPs的表达异常与子宫内异症的发生有一定的关系，而抑制MMPs活性成为子宫内膜异位症治疗的又一新靶点。另外，MMPs近年来的研究还表明MMPs在降

6、解ECM的同时，还具有调节细胞生长、凋亡、分化等更广泛而复杂的生物学作用［2］。另有研究也证明，MMPs和TIMPs在恶性肿瘤细胞的侵润和转移过程中起着决定性的作用。所以，对异位症与侵润转移相关因子的研究可以增进我们对这种疾病病因的分子机制的理解［3］。　　2MMPs及TIMPs与子宫内膜异位症　　　　子宫内膜的月经周期变化过程涉及细胞增殖和凋亡、组织降解和重建等一系列细胞行为，有报道表明，在子宫内膜不同类型的细胞中，多种MMP分子在子宫内膜中的变化与月经周期相关。它们有特异的表达模式，表达水平呈现一定的周期性变化。如Hampton等研究表明，MMP1和MMP3mRNA的表达

7、严格限制在月经期。另有研究观察到MMP7和MMP11不但在月经期表达，而且在之后的增殖期也持续表达，但水平有所下降［4］。除了MMP7在子宫内膜上皮细胞特异表达外，子宫内膜中的基质细胞表达所有类型的MMPs5］。Mizumoto等［6］采用免疫组化研究内异症患者子宫内膜MMP1、2、3、7、9的表达模式，结果显示月经期MMP1、2和9在基质细胞和上皮细胞，而MMP7仅在上皮细胞都检测到强烈的表达，并由此推测以为内膜对周围基质降解作用是多种MMP共同作用的结