全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展

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1、全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展【关键词】维甲酸肿瘤消化0引言维甲酸类药物包括维生素A的天然及人工合成的衍生物。维生素A(视黄醇)进入人体后转变成视黄醛，再经氧化变成维甲酸。维甲酸是维持生长发育不可缺少的物质,尤其在促进上皮组织分化生长及维持其正常功能方面起重要作用。.L.编辑。维甲酸结构式由环状末端、多烯肽侧链和极性末端基团三部分组成，当这三部分结构各自由不同基团取代时，可得到生物活性不同的化合物。目前维甲酸类化合物根据结构不同分为三代：第一代为极性末端被不同基团取代；第二代为环状末端基团的改变；第三代维甲酸则是多烯肽侧

2、链的改变，并由于羧基方向不同分为两种异构体，即顺式维甲酸及全反式维甲酸(alltransretinoicacid，ATRA)，其中全反式构型最为稳定和常见。维甲酸类化合物受体属于类固醇-甲状腺素核转录因子超家族，现已发现两大类受体可与维甲酸结合，介导维甲酸作用，即维甲酸受体(RAR)和维甲类X受体(RXR)。RAR受体有三个亚型(RARα、RARβ、RARγ)，而RXR也有三个亚型(RXRα、RXRβ、RXRγ)。RXR和RAR受体的每一成员均有许多异构体，如RARα有α1、α2，RARβ有β1、β2[1,2]。1抑制增

3、殖、诱导分化和凋亡维甲酸与受体通过配体结合区域互相结合，直接作用于靶基因,这是维甲酸类药物作用的经典途径。维甲酸结合受体包含有DNA结合区域，可以识别基因组DNA的特异性序列。维甲酸靶基因启动子序列中包含有维甲酸受体反应元件，通过受体和靶基因之间不同的作用方式，维甲酸类药物可以调节细胞中不同基因或酶的表达,使其活化或抑制，从而达到治疗目的[3]。目前研究证实维甲酸还可以通过受体抑制转录活性因子AP1途径抑制某些细胞增殖。AP1即活性蛋白1(ActiveprotEin1，包含有cJun和cFos)是一种转录因子，

4、通常其活性形式为Jun(cJun、JunB、JunD)与Fos(Fra1、Fra2、cFos、FosB)家族成员的同源或异源二聚体，可刺激肿瘤形成，在肿瘤的侵袭浸润中起重要作用。cJun和cFos是细胞中cJun和cFos基因的表达产物，维甲酸类药物可以与cJun相互作用，使AP1失活。实验证明抑制AP1表达可抑制肿瘤的形成[4]。维生素A类物质在肝脏中储存与释放，与肝脏关系密切。因此，维甲酸类药物在肝脏疾病中的应用具有重要意义。大量研究表明：维甲酸类药物ATRA可抑制肝癌细胞生长，使细胞周期G0G

5、1延长，影响DNA合成，最终产生增殖抑制，诱导细胞凋亡。Liu等[5]发现：ATRA可通过降低肝癌细胞对生长因子刺激的反应性来抑制其增殖，使细胞对人表皮促生长因子的增殖反应敏感性降低，逆转肝癌细胞表型，且可诱导细胞中的转移抑制基因nm23H1表达上调。ATRA亦可抑制肝癌细胞Hep3B中波形纤维蛋白（vimentin）mRNA的表达，而波形纤维蛋白与肿瘤的恶性表型，肿瘤细胞活力及不良预后有着密切联系，对波形纤维蛋白mRNA的表达抑制可能是维甲酸抑制肝癌细胞增殖的又一路径[6]。胃癌细胞经ATRA药物作用之后，肿瘤相关抗原

6、MGb2表达下降,癌基因cmyc、bcl2等表达明显抑制，）产生的主要细胞，且肝脏中约70％的维生素A贮存于此，它的活化可导致细胞内维生素A的减少，并成为肝脏纤维化及硬化病理过程中的主要因素。实验证明：将ATRA与鼠肝脏星状细胞共同作用后，可显著降低其原胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，纤维结合素，层粘连蛋白(laminin,LN)的合成，而层粘连蛋白的减少则可使肿瘤细胞的移动能力降低[16]。可见ATRA在抑制肿瘤的侵袭、转移过程中起着重要作用。由肿瘤导致的免疫抑制是肿瘤逃脱免疫监视，从而侵袭浸润的又一重要机制。维甲酸可通过诱导未成熟

7、骨髓细胞(Immaturemyeloidcells，ImCs)分化，成为成熟的树突状细胞、巨噬细胞、粒细胞等，ImC的减少可改善CD4+和CD8+T细胞介导的肿瘤特异性免疫反应，破坏循环系统中的肿瘤细胞和已建立的微小转移灶，抑制肿瘤转移的发生和发展[16]。Jinushi等[17]发现：在特定的肝癌细胞系（如Huh7、HepG2）中，MHCⅠ类相关基因A（MICA）与MHCⅠ类相关基因B(MICB)表达，而这二者是NK细胞识别肿瘤细胞的重要工具，维甲酸可以通过促进MICA与MICB的表达，增强自然杀伤细胞（natureki

8、llercell,NKcell）识别肿瘤细胞的能力，从而增强抗肿瘤作用。同时，维甲酸类药物具有强烈的细胞免疫刺激作用。其可上调IL2、IL4表达，促进Th2辅助细胞生成，增强丝氨酸蛋白酶的活性,由此提高NK和LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）细胞的杀伤能力，并使血淋巴细胞中RARα和RARβ受体表达上