全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展.doc

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1、全反式维甲酸抗肿瘤作用的研宄进展【关键词】维甲酸肿瘤消化0引言维甲酸类药物包括维生素A的天然及人工合成的衍生物维生素A(视黄醇)进入人体后转变成视黄醛，再经氧化变成维甲酸。维甲酸是维持生长发育不可缺少的物质，尤其在促进上皮组织分化生长及维持其正常功能方面起重要作用。论文联盟编辑。维甲酸结构式由环状末端、多烯肽侧链和极性末端基团三部分组成，当这三部分结构各自由不同基团取代时，可得到生物活性不同的化合物。目前维甲酸类化合物根据结构不同分为三代：第一代为极性末端被不同基团取代；第二代为环状末端基团的改变；第三代维甲酸则是多烯肽侧链的改变并由于羧基方向不同分为两种异构体，即顺式维甲酸及全反式维甲

2、酸(alltransretinoicacid,ATRA)，其中全反式构型最为稳定和常见。维甲酸类化合物受体属于类固醇-甲状腺素核转录因子超家族，现已发现两大类受体可与维甲酸结合，介导维甲酸作用，即维甲酸受体(RAR)和维甲类X受体(RXR)。RAR受体有三个亚型(RARa、RAO、RARy)，而RXR也有三个亚型(RXRa、RXR3,RXRY)。RXR和RAR受体的每一成员均有许多异构体，如RARa有al、a2,RAR3有01、32[1,2]„1抑制增殖、诱导分化和凋亡维甲酸与受体通过配体结合区域互相结合，直接作用于靶基因，这是维甲酸类药物作用的经典途径。维甲酸结合受体包含有DNA结合区

3、域，可以识别基因组DNA的特异性序列。维甲酸靶基因启动子序列中包含有维甲酸受体反应元件，通过受体和靶基因之间不同的作用方式，维甲酸类药物可以调节细胞中不同基因或酶的表达，使其活化或抑制，从而达到治疗目的［3］。目前研究证实维甲酸还可以通过受体抑制转录活性因子AP1途径抑制某些细胞增殖。AP1即活性蛋白1（ActiveprotEin1，包含有cJun和cFos）是一种转录因子，通常其活性形式为Jun（cJun、JunB、JunD）与Fos（Fra1、Fra2、cFos、FosB）家族成员的同源或异源二聚体，可刺激肿瘤形成，在肿瘤的侵袭浸润中起重要作用。cJun和cFos是细胞中cJun和c

4、Fos基因的表达产物，维甲酸类药物可以与cJun相互作用，使AP1失活。实验证明抑制AP1表达可抑制肿瘤的形成［4］。维生素A类物质在肝脏中储存与释放，与肝脏关系密切因此，维甲酸类药物在肝脏疾病中的应用具有重要意义。大量研究表明：维甲酸类药物ATRA可抑制肝癌细胞生长，使细胞周期GOG1延长，影响DNA合成，最终产生增殖抑制，诱导细胞凋亡。Liu等［5］发现：ATRA可通过降低肝癌细胞对生长因子刺激的反应性来抑制其增殖，使细胞对人表皮促生长因子的增殖反应敏感性降低，逆转肝癌细胞表型，且可诱导细胞中的转移抑制基因nm23Hl表迗上调。ATRA亦可抑制肝癌细胞Hep3B中波形纤维蛋白mRNA

5、的表迗，而波形纤维蛋白与肿瘤的恶性表型，肿瘤细胞活力及不良预后有着密切联系，对波形纤维蛋白mRNA的表达抑制可能是维甲酸抑制肝癌细胞增殖的又一路径［6］。胃癌细胞经ATRA药物作用之后，肿瘤相关抗原MGb2表迗下降，癌基因cmyc、bcl2等表迗明显抑制，WTp53mRNA等表达增高，提示ATRA诱导凋亡的作用可能是通过对细胞凋亡有关基因的调控实现，在基因水平改变肿瘤细胞性质起到治疗作用。ATRA可调节维甲酸受体RARa的mRNA及蛋白在各类肿瘤组织中的表迗，但是途径并不一致。在胃癌细胞系BGC823中，它是通过相扑化途径实现的，经过修饰的RARa稳定性大大增加，从而促进受体表达［7］。

6、Shyu等［8］将ATRA应用于胃癌细胞SCM1CL23后，胃癌细胞中钙结合蛋白S100P的表达显著增加，提示抗肿瘤作用还有可能与SIOOP的活化有关。胰腺癌细胞T3M4、BxPc3，SW1990细胞系应用ATRA后，可出现不同程度的增殖抑制及凋亡现象，呈时间与剂量依赖，并且其与化疗药物如吉西他滨等联合应用时，可增强对胰腺实体肿瘤的治疗作用［9，10］。除此之外，ATRA在结肠癌细胞的实验研究中，被证实可以抑制结肠癌细胞生长，促进细胞分化［11］。在食管癌细胞系中，ATRA亦被证明可有效降低细胞核基质浓度，从而使肿瘤凋亡成为可能［12］。2抑制肿瘤侵袭、转移在实体瘤和恶性肿瘤的迁移过程中

7、，血管生成尤为重要，肿瘤组织新生血管生成与癌组织侵袭、转移程度成正比。有研究证明ATRA可明显抑制血管平滑肌细胞增殖，下调TGF艮基因表迗，降低血纤维蛋白酶原激活物的活性，使血纤维蛋白酶原激活物抑制物PAI1表达上调［13，14］。肝脏星状细胞(hepaticstellatecell)是正常肝脏与纤维化肝脏中细胞外基质产生的主要细胞，且肝脏中约70°/。的维生素A贮存于此，它的活化可导致细胞内维生素A的减少，并成为肝脏纤维化及硬化病