肥大细胞toll样受体的研究进展

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1、肥大细胞Toll样受体的研究进展Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）是一类识别病原相关分子模式的模式识别受体,在天然免疫防御中起重要作用［1］。同时Toll样受体还参与天然免疫向获得性免疫的转变。近来研究发现肥大细胞上也表达Toll样受体,在肥大细胞所介导的免疫应答中发挥重要作用,参与哮喘和其他过敏性疾病中的病理生理过程［2］。我们主要从肥大细胞上TLR的表达、识别、调控及与哮喘的关系等方面作一综述。1肥大细胞上TLR的表达人原代培养的肥大细胞表达TLR1、2、3、4、5、7、9。鼠肥大细胞系（MCP5/L）表达TLR1、2、4、5、8［3］。在对小鼠原代培养的肥大

2、细胞研究中发现皮肤的原代肥大细胞（FSMC）TLR1、2、3、4、6、7、9的表达强于骨髓的肥大细胞（BMMC）,进一步研究发现TLR3、7、9的激活剂能刺激FSMC释放细胞因子（如TNFα、IL6）和趋化因子（如MIP2,MIP1α、RANTES）,但不能刺激BMMC释放上述因子,TLR2和TLR9的激活剂可以刺激上述两种肥大细胞释放IL13,说明不同的肥大细胞上TLRs的表达和功能存在着差异［4］。2肥大细胞TLRs的激活效应2.1TLR2与肥大细胞TLR2的激活剂PGN可以激活人肥大细胞上的TLR2,从而增加IL4、IL5的分泌,调节肥大细胞对G+细菌感染的防御反应,这在加

3、重过敏反应方面有重要意义［5］。肥大细胞释放的组胺可以通过上调血管内皮细胞上TLR2和TLR4的表达,增强内皮细胞对G+和G-菌的反应［6］。此外,对TLR2激活剂作用后促炎因子IL1β分泌和肥大细胞脱颗粒情况,目前存在争议。有人发现PGN刺激1h后可以通过上调细胞内Ca2+水平引起肥大细胞脱颗粒［7］,但是另一些研究小组使用PGN或P3C刺激20min没有发现肥大细胞脱颗粒的现象［8］,这种差异可能是因为刺激时间不同引起的［9］。2.2TLR4与肥大细胞肥大细胞发挥最佳的防御病原效果需要依赖TLR4的功能,并通过释放促炎因子,尤其是TNFα来介导。脂多糖（LPS）通过TLR4刺激鼠肥大细

4、胞产生一些与病原菌防御反应有关的炎症细胞因子,如IL1β、TNFα、IL6、IL13和病毒感染时的基因表达,而不伴有肥大细胞脱颗粒和IL4、IL5这两个促炎细胞因子的分泌增加［10］,这说明感染时TLR的激活对加重过敏反应有重要作用。LPS刺激与IgE的作用相结合,使与Th2细胞因子IL5、IL10和IL13的分泌增加［11］,而这些细胞因子的表达又与MAPK信号通路有关。LPS刺激后肥大细胞分泌细胞因子的差异,可能与LPS的和纯度或者与刺激的方式和时间有关系。用低剂量LPS短时间刺激肥大细胞,主要释放促炎因子（IL1β、IL6）［4］,而选用强LPS刺激（高剂量、长时间

5、）时发现肥大细胞释放Th2细胞因子［12］,这可能与TLR4激活后启动不同的信号通路有关。在最近的一项关于小鼠肥大细胞对TLR2和TLR4激活剂产生应答的工作中,发现到PGN和LPS均可诱导肥大细胞以非脱颗粒的形式产生细胞因子。同时,LPS和PGN也可诱导基质中金属蛋白酶9的表达,这种蛋白酶在细胞的募集和血管生成过程中都有重要作用。某些情况下LPS和变应原同时出现可以引起过敏性炎症［13］。这些研究提示:肥大细胞对LPS的应答是细菌感染时,过敏性疾病加重的一个重要机制。2.3TLR3与肥大细胞TLR3的激活剂poly（I∶C）可以激活并调节肥大细胞上TLR3功能。FSMC上TLR3激活后,释放

6、促炎因子（如TNFα、IL6）和趋化因子（如MIP2、MIP1α、RANTES）,但无脱颗粒现象。另有研究发现poly（I∶C）通过TLR3刺激促使BMMC释放MIP1β,REANTES,并调节IFNβ,IP10和ISG15基因表达。同时发现,TLR3激活后上调MHCII、CD80、CD28和补体受体（CD21/35）,并趋化CD8+T细胞［14］,表明肥大细胞在获得性免疫中起重要作用,并通过与TLR的联系调控着天然免疫和获得性免疫。2.4TLR9与肥大细胞TLR9可以介导CpGODN刺激肥大细胞分泌细胞因子TNFα、IL6、MIP1α、MIP2、RANTES和IL13

7、,从而诱导并参与肥大细胞对细菌和病毒的免疫反应［4］。目前提出TLR9可以作为过敏性疾病免疫治疗的新靶点。小鼠用CpG免疫后,其气道的免疫应答更倾向于Th1型,甚至可以使Th2优势的气道免疫异常发生逆转。另有报道CpG结合短豚草乳剂,其治疗效应明显强于单用CpG,进而提出TLR可以作为疫苗佐剂或DNA疫苗用于抗感染及用于肿瘤的免疫治疗。因此,用CpGDNA激活TLR9信号通路可能是多种疾病新的预防