toll样受体在哮喘中的作用研究进展

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1、Toll样受体在哮喘中的作用研究进展【关键词】哮喘Toll样受体信号转导　　Toll蛋白是由昆虫向脊椎动物的长期物种进化过程中保留下来的Ⅰ型跨膜蛋白。目前在哺乳动物发现的13种Toll蛋白类似物组成Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）家族。研究证实,TLRs是天然免疫和获得性免疫之间的桥梁［1］。支气管哮喘（哮喘）是一种多基因参与的具有遗传易感性的慢性气道炎症性疾病,多属过敏反应性质。大量研究结果表明,TLRs在哮喘的发生发展中可能起着较为重要的作用［2］。现就Toll样受体的一般情况及其在哮喘中的功

2、能和地位做一综述。　　1TLRs家族　　1.1TLRs的特点、分布TLRs由胞内区、跨膜区及胞外区组成。胞内区是Toll同源结构域,因与白细胞介素1(IL1)受体胞内区的序列有同源性,又称Toll/IL1R(TIR)区域［3］。胞外区是富含亮氨酸的重复序列(Leucinerichrepeats,LRR)。TLRs主要表达在具有免疫功能的细胞中,多达20余种,且其在细胞上的分布状态不是绝对的［4］。　　1.2TLRs成员及其配体已知的13种TLRs中,911种表达于人类细胞［5］。TLRs作为一种模式识别受体（patter

3、nrecognitionreceptors,PRRs）能够识别广泛表达于病原体的高度保守的分子结构病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)。已知多数TLRs存在相应的天然配体,如TLR2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖等,TLR3识别病毒的双股RNA（ssRNA）,TLR4主要识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS),TLR9识别细菌的CpGDNA序列等。此外,不同TLRs之间还存在形成异源二聚体的组合识别形式,从而有助于扩大TLRs家族对PAMPs的识别范围［6］。　　1.3

4、TLRs的信号转导TLRs信号转导有多样性和特异性的特点。转导的基本过程如下,配体＋TLRs接头蛋白激酶其他连接分子转录因子［7］。在配体作用下,相应TLRs发生同源或异源二聚化,选择性激活不同的信号传导途径,诱导特异基因的表达,使TLRs介导的免疫应答更具有针对性［8］。MyD88(Myeloiddifferentiationfactor88)、MAL(MyD88adapterlike)、TRIF（TIRdomaincontainingadapterinducinginterferonIFNβ）、TRAM(TRI

5、Frelatedadaptermolecule)和SARM(sterileαandHEAT/armadillomotifprotein)是已知较为重要的含TIR域的接头蛋白［3］。TLRs信号转导通路可以分为MyD88依赖性通路和MyD88非依赖性通路。前者是大多数TLRs利用的通路。TLR2和TLR4尚需MAL协助募集下游分子。TLRs结合配体后,通过TIR域招募MyD88,MyD88再通过氨基端死亡区域的嗜同种反应募集下游IRAK家族成员,进而激活转录因子NFκ9B和/或AP1,引发促炎细胞因子基因的转录和表达,释放细

6、胞因子,产生不同的生物学效应。后者是TLR3惟一能利用的信号通路,直接借助TRIF起作用。TLR4也可以利用这条通路,通过TRAM同TRIF相连。虽然TRIF能够引起NFκB的晚期低水平活化,但其主要生理学活性有赖于转录因子IRF（IFNregulatedfactor）3［8］。　　2TLRs在哮喘中的功能和地位　　TLRs广泛分布在参与哮喘发病的免疫细胞上,依赖胚系基因编码的保守序列参与宿主防御、调节免疫和诱导耐受,与哮喘的发生发展密切相关。　　2.1宿主防御TLRs通过LRR区执行识别PMAPs的功能,可介导过敏原诱发

7、的哮喘［8］。呼吸道感染是促使哮喘发病的重要因素,其中病毒感染最为常见。成人中以鼻病毒感染为主,而婴幼儿中则以RSV感染居多。流行病学调查数据提示,婴幼儿时期所观测到的RSV感染引发的有害反应与儿童期哮喘相关［9］。最近的研究结果表明人类TLR4的基因多态性与罹患严重RSV感染的易感性及RSV感染对肺功能造成的长期影响有关［10］。利用TLR3缺陷鼠的实验结果显示,RSV感染可以建立一个最终导致IL13上调和黏液分泌过多的肺部免疫环境［11］。然而,现有的实验结果并非完全一致。Redecke等［12］指出TLR2激活能够加剧实

8、验性哮喘,9而Velasco等［13］的结论是TLR2能够缓解哮喘小鼠的过敏性气道炎症。　　2.2免疫调节哮喘的发生发展伴随着明显的免疫失调,其中Th2功能相对亢进是哮喘发病的重要原因。TLRs的配体通过可以TLRs信号通路激活天然免疫,而TLRs通路同时也是诱