toll样受体在移植免疫中作用及机制的研究进展

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1、Toll样受体在移植免疫中作用及机制的研究进展王玉生(通讯作者)黄江波刘玉燕(南华大学附属第二临床医院泌尿外科湖南衡阳421000)【中图分类号】R446.62【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)26-0121-02Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。它能识别多种病源微生物相关的分子模式，并在机体抗感染免疫激活机体天然免疫中发挥重要作用。多项研究表明TLRs与某些自身免疫性疾病及机体的移植免疫关系密切，一方面异常Toll信号能破坏机体

2、自身免疫耐受机制导致免疫性疾病的发牛.，如类风湿性关节炎、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力等。另一方面Toll信号也能激活或促进机体自身耐受，从而抑制自身免疫性疾病的发生与发展，而且在诱导移植器官免疫耐受方面也只有重要的影响［1］，为此TLRs信号通路参与机体免疫耐受机制的研宄己成为器官移植领域研宄的热点之一。1.Toll样受体与自身免疫反应自1980年Nusslein-Volhard等发现Toll基因到2011年Hoffmann和Beutler■发现Tolls在先天性免疫中的作用并获得了同年诺災尔生理医学奖。研宄己证实TLRs可以识别病原微生物表面分子、代谢产

3、物或体内的核酸、细胞外基质等成分，诱导机体产生固有免疫和获得性免疫反应，当机体对其免疫反应持久或过强，就会诱发自身免疫反应性疾病的发生。在狼疮鼠和系统性红斑狼疮(SLE)患者中，从血浆中分离的DNA片段可能模拟病原体DNA序列诱导TLR9识别信号，形成对外缘性病原体的免疫耐受［2］。另外研究发现TLR3、7、8和9在典型的系统性红斑狼疮中显著提高，有能力识别自身抗原核酸，导致炎症反应［3］。另外TLR4、CD14、NF-kB的表达水平可以也反映出患者溃疡性结肠炎发生、发展情况［4］，其机制尚不明确。2.Toll样受体与免疫耐受反应TLRs对移植器官可以产生免疫耐

4、受反应，因为TLRs表达的广泛性，其机制也非常复杂。0前认为可能通过以下途径进行调节，TLR配体重复刺激可能导致细胞对该种配体或其他TLR配体反应的下降，研究表明在持续的TLRs刺激下不断激活抗菌基因而抑制炎性基因产生，这种现象称为TLR耐受。另外TLRs也能通过抑制树突状细胞(dendriccells,DC)细胞的成熟诱导自身耐受，在体外重复用CpG-DNA刺激下DC细胞可以抑制其成熟，并诱导调节性T细胞产生［5］，TLR5的配体能增强Foxp3在调节性T细胞中的表达，从而加强对效座性T细胞的抑制作用［6］,从而产生负免疫调节反应，介导免疫耐受。通过疫茁或免疫

5、疗法诱导抗肿瘤免疫中，TLRs配体冇可能治疗肿瘤，研究表明特异的小分子抑制剂磷酸肌醇3激酶(PI3K)可以解除免疫抑制，增强促炎效应的TLRs配体，增强抗肿瘤免疫［7、8］。器官移植是治疗终末期器官衰竭患者的金标准，然而移植受者必须终身服用免疫抑制药物对抗排斥反应，但存在一个潜在的问题就是可能破坏实移植物并引起机体并发症。研究缺血再灌注损伤中TLRs在抑制排斥反应和免疫调节方面发挥重要作用，它们影响了自体适应性免疫反应，诱导移植免疫耐受［9】。研究还表明TLR4也冇助于抑制小肠移植排斥反应的发生，介导免疫耐受［10］。1.TOII样受体与免疫排斥反应由于TLR信

6、号能影响DC细胞的成熟及抗原呈递作用，DC细胞被TLR信号活化后还能呈递自身抗原给T细胞从而破坏自身耐受和诱导自身免疫反应，Barrat等人报道在系统性红斑狼疮病人中，自身来源的DNA和RNA能通过TLR9和TLR7诱导mDC细胞产生IFN-a,从而说明这些自身来源的核酸有可能是诱导SLE的自身抗原［11］产生；另外，TLR信号也可以通过对调节性T细胞的抑制作用增强免疫反应，由于TLR信号能诱导DC细胞产生大量细胞因子，这些细胞因子冇可能对调节性T细胞的功能产生影响，冇文献报导TLR4受体信号可以导致严重的真菌感染与增强机体免疫力/调节性T细胞受损从而失去功能,

7、导致自身反应性T细胞大量增殖［12］,产生免疫排斥反应。在脓毒血症小鼠模型中，TLR2-/-的小鼠可以明显减少血液中细菌的传播和延缓肺的损伤，TLR2的缺陷提高了抗铜绿假羊胞菌肺炎能力,TLRs变化发展的信号如何影响脓毒症诱导的免疫功能障碍的机制尚未确定[13]。在大鼠角膜移植中TLR2的表达显著增加并与同种异体排斥反应程度相关联[14]。另外在对人类肝移植受者急性排斥反应的研究中，TLR4水平显著升高[15、16]，TLRs在缺血/再灌注损伤的肝脏、肺脏及其他器官中扮演重要角色，内源性损伤相关的分子模式激活信号通路产生细胞因子、趋化因子、识别无菌性炎症反应，进

8、一步释放内源性危险信号，