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1、Toll样受体在哮喘中的作用研究进展(1) 【关键词】 哮喘Toll样受体信号转导 Toll蛋白是由昆虫向脊椎动物的长期物种进化过程中保留下来的Ⅰ型跨膜蛋白。目前在哺乳动物发现的13种Toll蛋白类似物组成Toll样受体（Tolllikereceptors, TLRs）家族。研究证实,TLRs是天然免疫和获得性免疫之间的桥梁［1］。支气管哮喘（哮喘）是一种多基因参与的具有遗传易感性的慢性气道炎症性疾病,多属过敏反应性质。大量研究结果表明,TLRs在哮喘的发生发展中可能起着较为重要的作用［2］。现就Toll样受体的一般情况
2、及其在哮喘中的功能和地位做一综述。 1 TLRs家族 TLRs的特点、分布 TLRs由胞内区、跨膜区及胞外区组成。胞内区是Toll同源结构域,因与白细胞介素1受体胞内区的序列有同源性,又称Toll/IL1R区域［3］。胞外区是富含亮氨酸的重复序列。TLRs主要表达在具有免疫功能的细胞中,多达20余种,且其在细胞上的分布状态不是绝对的［4］。 TLRs成员及其配体 已知的13种TLRs中,11种表达于人类细胞［5］。TLRs作为一种模式识别受体（patternrecognitionreceptors, PRR
3、s）能够识别广泛表达于病原体的高度保守的分子结构病原相关分子模式。已知多数TLRs存在相应的天然配体,如TLR2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖等,TLR3识别病毒的双股RNA（ssRNA）,TLR4主要识别革兰氏阴性菌脂多糖, TLR9识别细菌的CpGDNA序列等。此外,不同TLRs之间还存在形成异源二聚体的组合识别形式,从而有助于扩大TLRs家族对PAMPs的识别范围［6］。 TLRs的信号转导 TLRs信号转导有多样性和特异性的特点。转导的基本过程如下,配体＋TLRs接头蛋白激酶其他连接分子转录因子［7］。在配体作
4、用下,相应TLRs发生同源或异源二聚化,选择性激活不同的信号传导途径,诱导特异基因的表达,使TLRs介导的免疫应答更具有针对性［8］。MyD88、MAL、TRIF（TIRdomaincontainingadapterinducinginterferonIFNβ）、TRAM和SARM是已知较为重要的含TIR域的接头蛋白［3］。TLRs信号转导通路可以分为MyD88依赖性通路和MyD88非依赖性通路。前者是大多数TLRs利用的通路。TLR2和TLR4尚需MAL协助募集下游分子。TLRs结合配体后,通过TIR域招募MyD88,M
5、yD88再通过氨基端死亡区域的嗜同种反应募集下游IRAK家族成员,进而激活转录因子NFκB和/或AP1,引发促炎细胞因子基因的转录和表达,释放细胞因子,产生不同的生物学效应。后者是TLR3惟一能利用的信号通路,直接借助TRIF起作用。TLR4也可以利用这条通路,通过TRAM同TRIF相连。虽然TRIF能够引起NFκB的晚期低水平活化,但其主要生理学活性有赖于转录因子IRF（IFNregulatedfactor）3［8］。 2 TLRs在哮喘中的功能和地位 TLRs广泛分布在参与哮喘发病的免疫细胞上,依赖胚
6、系基因编码的保守序列参与宿主防御、调节免疫和诱导耐受,与哮喘的发生发展密切相关。 宿主防御 TLRs通过LRR区执行识别PMAPs的功能,可介导过敏原诱发的哮喘［8］。呼吸道感染是促使哮喘发病的重要因素,其中病毒感染最为常见。成人中以鼻病毒感染为主,而婴幼儿中则以RSV感染居多。流行病学调查数据提示,婴幼儿时期所观测到的RSV感染引发的有害反应与儿童期哮喘相关［9］。最近的研究结果表明人类TLR4的基因多态性与罹患严重RSV感染的易感性及RSV感染对肺功能造成的长期影响有关［10］。利用TLR3缺陷鼠的实验结果显示,RSV
7、感染可以建立一个最终导致IL13上调和黏液分泌过多的肺部免疫环境［11］。然而,现有的实验结果并非完全一致。Redecke等［12］指出TLR2激活能够加剧实验性哮喘,而Velasco等［13］的结论是TLR2能够缓解哮喘小鼠的过敏性气道炎症。 免疫调节 哮喘的发生发展伴随着明显的免疫失调,其中Th2功能相对亢进是哮喘发病的重要原因。TLRs的配体通过可以TLRs信号通路激活天然免疫,而TLRs通路同时也是诱导T细胞分化的关键元素。TLRs介导的免疫激活作用使机体产生多种细胞因子,可以促进Th0细胞向Th1细胞分化,不易
8、诱发哮喘［14］。在MyD88缺陷的小鼠,TLRs介导信号通路的缺失会导致Th2型免疫反应。有证据表明,首次抗原接触前依赖于TLR4的信号通路可以通过非抗原特异性的途径对随后机体易的致敏性起到保护作用,这样的作用可能是通过诱导Th1型免疫反应实现的［15］。这些都提示,TLR
