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1、肥大细胞Toll样受体探究进展作者：杨海伟，魏继福，何韶衡【关键词】Toll样受体；肥大细胞；哮喘肥大细胞是重要的效应和调节性免疫细胞，广泛分布于皮肤、淋巴组织、子宫、膀胱以及呼吸道和消化道黏膜和黏膜下毛细血管、淋巴管周围的结缔组织中。肥大细胞被激活，可以通过合成和释放相应介质导致支气管痉挛,血管的通透性增加以及其他的炎症预激反应。肥大细胞同时还释放一些细胞因子，进一步促进炎症的发生，从而在变态反应性疾病中起重要作用。Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)是一类识别病原相关分子模式的模式识别受体，在天然免疫防御中
2、起重要作用[l]o同时Toll样受体还参与天然免疫向获得性免疫的转变。近来研究发现肥大细胞上也表达Toll样受体，在肥大细胞所介导的免疫应答中发挥重要作用，参与哮喘和其他过敏性疾病中的病理生理过程[2]o我们主要从肥大细胞上TLR的表达、识别、调控及与哮喘的关系等方面作一综述。1肥大细胞上TLR的表达人原代培养的肥大细胞表达TLR1、2、3、4、5、7、9。鼠肥大细胞系（MCP5/L）表达TLR1、2、4、5、8［3］。在对小鼠原代培养的肥大细胞研究中发现皮肤来源的原代肥大细胞（FSMC）TLR1、2、3、4、6、7、9的表达强于骨髓来
3、源的肥大细胞（BMMC）,进一步研究发现TLR3、7、9的激活剂能刺激FSMC释放细胞因子（如TNFa、IL6）和趋化因子（如MIP2,MIPla、RANTES）,但不能刺激BMMC释放上述因子，TLR2和TLR9的激活剂可以刺激上述两种肥大细胞释放IL13,说明不同来源的肥大细胞上TLRs的表达和功能存在着差异［4］o2肥大细胞TLRs的激活效应2.1TLR2与肥大细胞TLR2的激活剂PGN可以激活人肥大细胞上的TLR2,从而增加IL4、IL5的分泌，调节肥大细胞对G+细菌感染的防御反应，这在加重过敏反应方面有重要意义［5］o肥大细胞
4、释放的组胺可以通过上调血管内皮细胞上TLR2和TLR4的表达，增强内皮细胞对G+和G-菌的反应［6］。此外，对TLR2激活剂作用后促炎因子IL1B分泌和肥大细胞脱颗粒情况，目前存在争议。有人发现PGN刺激1h后可以通过上调细胞内Ca2+水平引起肥大细胞脱颗粒［7］，但是另一些研究小组使用PGN或P3C刺激20min没有发现肥大细胞脱颗粒的现象[8],这种差异可能是因为刺激时间不同引起的[9]。2.2TLR4与肥大细胞肥大细胞发挥最佳的防御病原效果需要依赖TLR4的功能，并通过释放促炎因子，尤其是TNFa来介导。脂多糖（LPS）通过TLR
5、4刺激鼠肥大细胞产生一些与病原菌防御反应有关的炎症细胞因子，如ILIB、TNFa、IL6、IL13和病毒感染时的基因表达，而不伴有肥大细胞脱颗粒和IL4、IL5这两个促炎细胞因子的分泌增加[10],这说明感染时TLR的激活对加重过敏反应有重要作用。LPS刺激与IgE的作用相结合，使与Th2细胞因子IL5、IL10和IL13的分泌增加[11],而这些细胞因子的表达又与MAPK信号通路有关。LPS刺激后肥大细胞分泌细胞因子的差异，可能与LPS的来源和纯度或者与刺激的方式和时间有关系。用低剂量LPS短时间刺激肥大细胞，主要释放促炎因子（ILI
6、B、IL6）[4],而选用强LPS刺激（高剂量、长时间）时发现肥大细胞释放Th2细胞因子[12],这可能与TLR4激活后启动不同的信号通路有关。在最近的一项关于小鼠肥大细胞对TLR2和TLR4激活剂产生应答的工作中，发现到PGN和LPS均可诱导肥大细胞以非脱颗粒的形式产生细胞因子。同时，LPS和PGN也可诱导基质中金属蛋白酶9的表达，这种蛋白酶在细胞的募集和血管生成过程中都有重要作用。某些情况下LPS和变应原同时出现可以引起过敏性炎症［13］。这些研究提示：肥大细胞对LPS的应答是细菌感染时，过敏性疾病加重的一个重要机制。2.3TLR3
7、与肥大细胞TLR3的激活剂poly(I:C)可以激活并调节肥大细胞上TLR3功能。FSMC上TLR3激活后，释放促炎因子(如TNFa、IL6)和趋化因子(如MIP2、MIPla、RANTES),但无脱颗粒现象。另有研究发现poly(I:C)通过TLR3刺激促使BMMC释放MIP1B,REANTES,并调节IFNB,IP10和ISG15基因表达。同时发现，TLR3激活后上调MHCII、CD80、CD28和补体受体(CD21/35),并趋化CD84-T细胞［14］,表明肥大细胞在获得性免疫中起重要作用，并通过与TLR的联系调控着天然免疫和获
8、得性免疫。2.4TLR9与肥大细胞TLR9可以介导CpG0DN刺激肥大细胞分泌细胞因子TNFa、IL6、MIPla、MIP2、RANTES和IL13,从而诱导并参与肥大细胞对细菌和病毒的免疫反应［4］。目前
