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1、Toll样受体4研究进展关键词：Toll样受体4；免疫；脂多糖；炎症摘要Toll(Toll-likereceptors,TLR)样受体是一类参与天然免疫的重要蛋白质分子，其同样也起到连接非特异性免疫和特异性免疫的作用，其中做为对LPS表达有重要作用的TLR亚型TLR4,一经发现就受到广泛研究。本文对TLR4的研究进展进行综述，以期为TLR4未来的研允提供参考。天然免疫又称固有免疫，是人与生具有的防御机制，但是天然免疫所依赖的胚系基因编码的识别分子数量却有限，想要在数目众多的病原体中识别其相关的分子结构，就要依
2、靠病原体进化过程中形成的一种特有的病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),PAMP具有3个特征：1)PAMP仅由微生物产生，宿主本身不产生，因而天然免疫系统可以通过PAMP借以识别区分白身与外来微生物。2)PAMP在同一类别的微生物中是不变的，故虽然微生物有很多，但其PAMP模式却相对有限。3)PAMP是微生物赖以生存的凭证，因此微生物不能通过PAMP突变来逃离天然免疫的识别。在漫长的进化过程屮，顺应PAMP而生的就是天然免疫识别因子，又称模式识别
3、受体(patternrecognitionreceptors,PRRs),而实验表明，TLR既是天然免疫识别微牛物的主要机制。其中，TLR4是发现最早的Toll样受体亚型之一，其在对内毒素的识别以及炎症反应信号转导的介导中具有重要作用，且TLR4的组织在人体中分布广泛，于单核细胞、血管内皮细胞、树突状细胞、屮性粒细胞、小肠上皮细胞、子宫颈平滑肌细胞、呼吸上皮细胞、心肌细胞、齿龈纤维母细胞等均有表达，进一步研究还发现，TLR4除了是LPS的主要受体，还能识别热休克蛋白60、类脂A等多种病原相关分子模式，产生不同
4、的效应。故与TLR4相关的疾病种类繁多，具有很高的研究价值。1TLR与TLR4的发现早在19世纪，人们在研究时发现，革兰氏阴性菌都会表达脂多糖(LipopolysaccharidesLPS),其中，LPS结合蛋白LBP和CDm在LPS的反应中起重要作用，乂因CD
5、4分子可通过竣基端借助糖脂酰肌醇结构锚定在细胞膜上，而CDm却缺乏跨膜区和胞内区，故其不可能靠自身将信号转导入细胞内，进而猜想多细胞生物体内应该具有一种可以识别微生物特有分子，并且可以借此识别入侵微生物的分子u,o1980年Nusslein・Volh
6、ard等第一次发现一个在果蝇发育过程中决定果蝇背腹侧分化的基因，并将其命名为Toll基因⑵。其后，通过众多学者多年的研究，于1997年，Janeway>Medazhitov131和Rock⑷等首次发现与果蝇Toll蛋白同源的人Toll蛋白基因以及其编码的Toll样受体蛋白，也就是今天的TLR4o然而，在早期的科学研究中，人胚胎肾293细胞转染TLR2后的LPS表达和RAW细胞株中TLR2灭活后的表达抑制，曾一度使人们认为TLR2才是表达LPS的受体蛋白。直到Heine⑸发现缺乏TLR2的中国仓鼠卵巢细胞同样会
7、表达LPS,AHirschfeld16证实粗制品LPS可激活TLR2转染的细胞，而经苯提取后的高纯度LPS却不能，至此TLR2表达LPS的说法被推翻。1TLR4对LPS的识别及信号转导近几年的研究表明，TLR4参与LPS的识别及信号转导的过程为：LPS与CDu结合，募集TLR4、MD-2等LPS受体分子，形成LPS受体复合体，由TLR4胞内段与MyD88结合启动LPS信号转导通路，最终引起NF-kB的活化。具体过程为：当LPS的信号作用于TLR4时，TLR4的胞浆内段与一个适配体蛋口髓样分化因子88(MyD8
8、8)的同源结构域相结合°MyD88包含两个结构域,与Toll受体同源结构域结合的竣基末端和氨基末端死亡结构域(deathdomain)o该死亡结构域与白细胞介素l(interleukon-l,ILJ)受体相关激酶(IL・1Rassociatedkinase,IRAK)的死亡结构域相互作用引起IRAK的自磷酸化。磷酸化的IRAK与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF-areceptorassociationfactor-6,TRAF6)形成复合物，TRAF6通过适配体蛋白TAB激活TGF活化激酶1(TGF-Bac
9、tivatedkinasei,TAK1),最终通过IB的活化导致转录因子NF・kB的激活和转位oNF-kB的激活可导致炎性细胞因子的合成和释放⑺812TLR4对疾病的影响TLR4广泛分布于人体各部位，故因其介导的疾病种类繁多，由以炎性疾病为主。目前认为，LPS进入机体后与血浆屮游离的LBP结合成复合物。在CDg、MD-2的协助下，复合物与细胞膜上的跨膜受体TLR4结合，触发细胞内的信号传递，合成并释
