toll样受体4与糖尿病肾病的关系研究进展

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1、山东医药2013年第53卷第46期·综述与讲座·Toll样受体4与糖尿病肾病的关系研究进展李宇涵，张红，陆卫平(南京医科大学附属淮安第一医院，江苏淮安223300)关键词：Toll样受体4；糖尿病肾病；炎症doi：10．3969／j．issn．1002—266X．2013．46．040中图分类号：R587．2文献标志码：A文章编号：1002—266X(2013)46097-03糖尿病肾病(DN)已成为欧美国家终末期。肾脏PAMPs，经髓样分化因子88(MyD88)依赖性通路和疾病(ESRD)的首位病因。近年

2、来，我国DN的患病MyD88非依赖性通路(即TRIF依赖途径)，与其配率不断上升。DN确切的发病机制并不十分清楚，体相作用，诱导炎性反应因子和干扰素的表达，最终目前认为主要与遗传易感因素、肾血流动力学因素、导致一系列的免疫炎性反应’。糖代谢紊乱、细胞因子、炎性反应及氧化应激等因素2TLR4与DN相关¨J。控制血糖、血压及抑制肾素一血管紧张素肾小球系膜细胞扩张、肾小球基底膜增厚、肾小一醛固酮系统的药物已用于延缓DN的进展，但效球肥大、足细胞减少、肾小球硬化和。肾小管间质纤维果有限，仍有许多患者发展为ESRD。

3、探寻DN的发化是DN进展的主要病理变化，这些变化导致水钠病机制(尤其是肾内炎症机制)及新的治疗靶点一潴留、血压升高、蛋白尿发生和肾小球滤过率直是研究的热点J。近来Toll样受体4(TLR4)在(GFR)下降J。研究发现，TLR4在糖尿病(DM)患DN主要发病机制中的重要作用受到关注。现将最者的肾脏中过度表达，与问质中巨噬细胞浸润和糖近有关TLR4在DN发病机制中作用的研究进展综化血红蛋白水平呈正相关，与GFR、肾功能呈显著述如下。负相关_8'。Lepenies等1。。报道，重度蛋白尿患者1Toll样受体(T

4、LRs)及TLR4TLR4表达明显高于中度或低度蛋白尿患者，表明高TLRs是配体激活的膜结合受体，对激活固有免蛋白尿患者肾脏中存在明显的炎症过程，TLR4可能疫和适应性免疫反应有主导作用。TLRs是1型跨介导了这种效应。膜蛋白，其胞外结构为可调解病原体相关分子模式2．1TLR4对肾小球功能的影响研究发现，高糖(PAMPs)识别的富含亮氨酸的重复单位，胞内结构可诱导DM患者肾小球中TLR4的表达增加。由为下游区信号转导所需的胞内Toll一白介素1受体TLR4信号通路介导肾小球内皮细胞产生的细胞因(TIR)区域

5、。迄今为止，TLR家族在人类中已发现子促使系膜细胞产生细胞外基质。高糖促进肾11个成员，在小鼠中已发现13个成员。它们充当小球系膜细胞TLR4、NF．KB、p65表达增加和炎性介重要的病原体识别受体，由外源性配体(病原体派质如IL-6、单核细胞趋化蛋白一1(MCP-1)分泌，表明生)或内源性配体(组织派生)激活后，所有TLRs均TLR4可能与肾小球系膜功能的异常和炎症的发生可通过激活核转录因子kappaB(NF—KB)，导致促炎密切相关¨。肾脏足细胞减少是DN的重要病理细胞因子和炎症趋化因子的生成’。TLR

6、4是人变化之一。足细胞中TLR4的激活在DN发病机制类发现的第一个Toll相关蛋白，其基因位于第9号中可能发挥了重要作用。在肾小球硬化和系膜增生染色体上。它分布在巨噬细胞、气管上皮细胞、脂肪性肾小球肾炎的动物模型中，足细胞中TLR4的激组织、骨骼肌、血管内皮及平滑肌细胞等中，其内源活可诱导炎性细胞因子产生，并加速足细胞损性配体有高迁移率族蛋白1(HMGB1)、纤连蛋白、伤-151。Kuwabara等发现，给予链脲佐菌素诱热休克蛋白及S100钙结合蛋白A8(S100A8)，外源导的野生型DM小鼠高脂饮食，肾脏

7、病变加重，表现性配体有脂多糖(LPS)等。TLR4通过识别为尿白蛋白排泄增加、肾小球巨噬细胞浸润、系膜细97山东医药2013年第53卷第46期胞扩张、促炎症因子和细胞外基质相关基因的表达糖与胰岛素抵抗，减少促炎症细胞因子的合成，改善增加；同时TLR4的配体S100A8表达增加。TLR4脂质代谢、氧化应激，减轻肾小球硬化，降低尿蛋白排敲除的小鼠则未见上述变化。表明在DM条件下，泄率。螺内酯是醛固酮受体拮抗剂，且有强的抑制炎高脂诱导肾脏损伤的机制是TLR4依赖性的，包括症的作用，Liu等口研究发现螺内酯可降低高

8、糖培养肾小球S100A8／TLR4信号转导途径的激活。的肾小管上皮细胞上清液中TNF一、IL-6表达，使2．2TLR4对肾小管功能的影响肾实质中细胞一TLR4蛋白和TLR4mRNA水平明显下调。细胞、实质细胞一免疫细胞、细胞一基质的相互作综上所述，TLR4通过多种途径、多种机制参加用，促进肾小管间质炎症、肾小管损伤和肾脏的纤维了DN的的发生、发展，敲除TLR4基因、TLR4拮抗化，促进DN的发生、发展。TLR4介