Toll样受体4配体的研究进展_朱雪坤

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1、中国药理学与毒理学杂志2016年4月第30卷第4期ChinJPharmacolToxicol，Vol30，No4，Apr2016·389··综述·Toll样受体4配体的研究进展1，221朱雪坤，杨日芳，孟艳秋（1.沈阳化工大学制药与生物工程学院，辽宁沈阳110142；2.军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850）摘要：Toll样受体4（TLR4）是TLR超家族的一员，主要识别细菌内毒素、革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖和脂寡糖等物质，防止微生物入侵。TLR4被配体激活后可产生促炎症细胞因子和炎症趋化因子，调节天然免疫反应，但其异常调节会引发自身免疫性疾病。本文综述了T

2、LR4的生物结构和配体识别机制和近几年对TLR4有调节作用的脂质A类似物、天然产物和合成小分子化合物的研究进展，讨论了配体的构效关系和复合物中配体-受体与蛋白质-蛋白质相互作用。关键词：Toll样受体4；配体；脂多糖；天然免疫中图分类号：R966文献标志码：A文章编号：1000-3002（-2016）04-0389-08DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.014Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）是系、配体-受体和蛋白质-蛋白质相互作用，并对TLR受体超家族的一员，被配体激活后可产生促炎TLR4配体药

3、物研发进行了展望。细胞因子和炎症趋化因子，调节天然免疫，防止微［1］［2］生物入侵，但调节异常会引发自身免疫性疾病。1TLR4受体TLR4是TLR超家族中发现最早、研究最广的受体之一，以病原体相关分子模式（pathogen-associat⁃1.1TLR4生物结构edmolecularpatterns，PAMP）识别配体，如革兰TLR超家族为模式识别受体，包括胞外区、跨阴性菌细胞壁成分的脂多糖（lipopolysaccha⁃膜区和胞内区，胞外区为富含亮氨酸重复序列（leu⁃［6］rides，LPS）、脂寡糖（lipooligosaccharide）、细菌内cine-r

4、ichrepeat，LRR），用于识别配体并与病原毒素和病毒、真菌和霉浆菌分泌的物质［3-5］。TLR4体细胞表面结合从而启动信号转导，不同TLR之还以危险/损害相关分子模式（danger/damage-间的LRR区同源性较差，提示各种TLR分子的配associatedmolecularpatterns，DAMP）识别内源体有不同的结构；跨膜区是半胱氨酸重复排列区；性配体，如高迁移率族蛋白B1（highmobility胞内区约含200个氨基酸，与白细胞介素1受体1groupboxprotein1，HMGB1）和β-防御素等无菌（interleukin-1recepto

5、r-1，IL-1R1）高度同源，称之发炎时的炎症细胞因子等［5］。但迄今为止尚无直接为TIR（Toll/IL-1R1homologousregion，TIR）结构［1，6］证据能证实DAMP是TLR4的直接配体。这可能是域，胞内的信号传导与之有关。包含TIR结构域因为在实验期间DAMP类配体蛋白在表达或纯化的蛋白质有TLR、髓样分化因子88（myeloiddif⁃［4］ferentiationfactor88，MyD88）、TIR结构域衔接子时被内毒素及其他配体污染而受到干扰。本文综述TLR4的生物结构和配体识别机制以及近几年对（TIR-domain-containi

6、ngadaptor，TRIF）、TRIF相TLR4有调节作用的脂质A类似物、天然产物和合关接头分子（Trif-relatedadaptormolecule，［7］成小分子化合物的研究进展，讨论了配体的构效关TRAM）等，它们都具有相似的信号肽衔接蛋白。配体与TLR结合后产生的信号肽与受体的TIR作者简介：朱雪坤，女，硕士研究生，主要从事鼠尾草酸和其结构域衔接，通过多重信号通路产生并分泌细胞他TLR4配体的研究，E-mail：zhuxuekun@yeah.net；杨日芳，因子，如核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-кB、肿瘤男，硕士生导师，主要从事药物合

7、成研究；孟艳秋，女，硕士生导师，主要从事药物合成研究。坏死因子受体相关因子3（tumornecrosisfactor通讯作者：杨日芳，E-mail：yangrf215@163.com，Tel：（010）receptor-associatedfactor3，TRAF3）和干扰素调［3］66874611；孟艳秋，E-mail：mengyanqiu@hotmail.com节因子3（interferonregulatoryfactor3，IRF3）等。·390·中国药理学与毒理学杂志2016年4月第30卷第4期ChinJPharmacolToxicol，Vo