肝素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展

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1、肝素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展【关键词】肝素;低分子量肝素;血管内皮细胞;细胞外基质;血管平滑肌　未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMH还有其他广泛的生物学活性，如抗肿瘤、抗血管生成及抗炎作用。　　1UFH和LMOUS研究，试验组患者给予LMALT研究是在具有恶性肿瘤但没有静脉血栓栓塞的302例患者身上进行的另外一项试验。试验组和对照组分别给予6ALT的基本结果与FAMOUS研究类似，并且发现LMVECs)的激活，肿瘤新生血管的形成是由MVECs驱动的。MVECs的激活使得基底膜降解，内皮细胞进入间质基质，

2、最后增殖并形成毛细血管样管状结构。②UFH影响MVECs和其所侵及的基质的相互作用，肿瘤能释放多种生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维生长因子(bFGF)、分散因子等。这些血管生长因子可以与内皮细胞表面的具有高亲合性受体相结合，并与其他的细胞因子相协调，刺激血管的形成。UFH和硫酸乙酰肝素调节生长因子与其受体的结合，影响内皮细胞对生长因子的敏感性与肝素的种类有关。Alok等在人奇静脉MVECs进行的体外试验表明，肝素对内皮细胞增殖的抑制作用依赖于肝素分子量。6000D的LMVECs增殖的程度是一样的

3、。　　2.1.2UFH和LMVECs激活后，在纤维蛋白基质的聚合过程中如果存在UFH，内皮细胞形成毛细血管样结构是增强的;但如果存在LH，这个过程是抑制的〔6〕。这表明，UFH和LH虽然都能通过凝血酶和纤维蛋白对血管形成产生影响，但最终的作用是存在差异的。　　2.1.5UFH和LM)、蛋白水解酶影响血管形成内皮细胞在侵入ECM前必须先与黏附蛋白结合，而肝素能与许多黏附蛋白(如纤结素、玻璃粘连蛋白和层粘连蛋白)结合，因此能影响内皮细胞的进入ECM。UFH与黏附蛋白的结合抑制了内皮细胞进入ECM从而抑制了血管的形成。蛋

4、白酶的激活能水解ECM，使得激活的内皮细胞能够进入其中。①UFH和LM的降解〔8〕，不利于内皮细胞进入ECM。②UFH和LM中硫酸乙酰肝素的糖苷键。肿瘤细胞分泌的肝素酶与蛋白酶相协调来达到对机体组织的降解和随后的细胞侵入。在体外实验中，肝素能抑制肿瘤细胞肝素酶的活性。肝素对肝素酶的抑制降低了肝素酶对ECM的分解，减少了肿瘤细胞向外侵袭扩散的机率〔9〕。　　2.2UFH和LMC)的增殖　　2.2.1UFH和LMC增殖特点：①不论在体内还是在体外，肝素都能降低SMC的有丝分裂。②肝素除了能直接结合在SMC的表面抑制其增

5、殖，还能通过结合内源性的生长因子和细胞因子、替代生长因子的结合部位抑制细胞的增殖。③肝素抑制增殖的作用与其所带的阴性电荷有关。④处于不同状态的SMC对肝素的反应不完全一样。脱离静止状态的血管SMC对肝素的敏感性是处于指数增长的细胞的50到100倍。然而，指数增殖状态的人奇静脉SMC对肝素的反应比静止的更明显。⑤肝素很有可能作用在细胞周期的G1期，而且要产生最大的抑制效应，肝素必须作用在SMC进入S期之前〔10〕。⑥其他部位的SMC，如气道及肠道SMC、子宫肌层及子宫肌瘤的SMC及肾系膜细胞的生长也能被肝素抑制。　　

6、2.2.2UFH和LMC增殖的途径①肝素引起细胞在G1期的积聚。肝素能诱导VSMC的p27KIP1蛋白的改变，p27KIP1蛋白的改变能抑制CDK-2的活性，阻止细胞从G1进入到S期和延长G1期，最终导致细胞有丝分裂活性降低。进一步的研究表明，p27KIP1蛋白的改变发生在转录后的水平〔11〕。②能被肝素或硫酸乙酰肝素调节的其他蛋白还有酪蛋白激酶Ⅱ、肝素结合细胞因子和组蛋白等转录因子。③肝素能够抑制原癌基因如c-fos和c-myc的表达，并且是在mRNA水平;干扰蛋白激酶C(PKC)通路，对PKC/MAPK//Ju

7、n/Fos/AP-1信号转导产生直接的影响。④Patel等的研究发现双链RNA激活的蛋白激酶(double-strandedRNA-activatedproteinkinase，PKR)亦参与了肝素的抗血管平滑肌增殖的过程〔12〕。　　2.2.3不同种类的UFH和LMOUS)〔J〕.JClinOncol，2004;22(10)：1944-8.　　2KlerkCP，SmorenburgSM，OttenHM,etal.Theeffectofloolecularalignancy〔J〕.JClinOncol，2005;2

8、3(10)：2130-5.　　3AltinbasM，CoskunHS，ErO,etal.Arandomizedclinicaltrialofbinationchemotherapyolecular-allcelllungcancer〔J〕.JThrombHaemost,2004;2(8)：1266-71.　　4IcliF，AkbulutH，UtkanG,et