茶氨酸抗肿瘤作用及其机制的研究进展论文

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1、茶氨酸抗肿瘤作用及其机制的研究进展论文高鹏，胡立勇,孟佩佩，蒋敏丽【摘要】茶氨酸又称N-乙基-γ-谷氨酰胺，是茶叶中的特征氨基酸。近年来的研究发现茶氨酸不仅可以作为生物调节剂提高抗肿瘤药物疗效，其本身也具有抗肿瘤作用。文中综述了茶氨酸的吸收与代谢、生物调节作用、抗肿瘤作用及其机制。【关键词】茶氨酸;肿瘤;机制AbstractTheanineisaglutamicacidanalogoraminoacidderivativemonlyfoundintea(infusionsofCamelliasinensis),andalsointhebasidiomyce

2、temushroom.Recentstudiessuggestedthattheaninecouldnotonlybeusedasabiologicalmodulatorenhancingtheeffectivenessofantineoplasticagents,butalsohadantineoplasticeffects.Absorptionandmetabolism,biochemicalmodulation,antineoplasticeffectsandcorrespondingmechanismoftheanineechanism茶氨酸是茶叶

3、和部分山茶科植物特有的酰胺类物质,是一种非蛋白质氨基酸，化学式为C7H15N2O3。它最早从绿茶中分离得到，占茶叶游离氨基酸的50%以上，在干茶叶中含量大约为1%～2%1。天然存在的茶氨酸为L型.freelan等10发现400μg/mL浓度的茶氨酸可以使58.8%的肝癌细胞HepG2死亡，65.1%的乳房癌细胞MCF-7死亡，77.1%的结肠癌细胞HT29死亡以及89.3%的前列腺癌细胞PC-3死亡。Liu等11发现茶氨酸在体外和体内都能显著的抑制肺癌细胞A549和白血病细胞K562的生长，并且125μg/mL茶氨酸可以抑制A549细胞浸润55%，抑制A5

4、49细胞迁移67%。以上实验说明茶氨酸不仅可以抑制肝癌细胞的浸润，对其他癌细胞同样也具有抑制浸润的作用。茶氨酸的直接抗癌活性使得它在癌症治疗中的应用更加广泛。4作用机制4.1生物调节作用机制在茶氨酸转运机制方面，Sugiyama等12发现，茶氨酸能够通过改变某些肿瘤细胞(M5076卵巢肉瘤细胞)的细胞膜通透性，提高抗肿瘤药物吡柔比星(THP)和多柔比星(DOX)在胞内的浓度，达到增强药物抗肿瘤活性的作用。数据显示，茶氨酸使THP在M5076卵巢肉瘤细胞中浓度提高了1.3倍，治疗效果增强了1.7倍。研究还发现茶氨酸能够抑制THP和DOX从肿瘤细胞内流出，但是

5、不能增强THP和DOX向肿瘤细胞内流入。茶氨酸在辅助治疗癌症、抑制肿瘤迁移中的作用也可以得到解释。茶氨酸通过抑制药物从胞内流出，提高药物在胞内的浓度，增强了药物抗肿瘤活性，使得转移的肿瘤细胞在血管内循环，到达目标组织之前就被高浓度的抗肿瘤药物杀死，从而起到了抑制肿瘤迁移的作用8。通过对P388白血病细胞的研究发现，茶氨酸可以作用于耐药与不耐药两种P388细胞共同的膜转运系统，抑制药物流出细胞13。那么茶氨酸是如何提高药物在肿瘤细胞内浓度的呢?考虑到茶氨酸与谷氨酸盐结构类似，有学者对谷氨酸盐载体在茶氨酸生物活性中的作用进行了研究14。在M5076卵巢肉瘤细胞

6、中，谷氨酸盐载体抑制剂dihydrokainate(DHK)，L-α-aminoadipate(AAD)，D,L-threo-β-hydroxyaspartate(THA)，能够抑制DOX的流出，但不能影响DOX的流入，这与茶氨酸的作用相似，表明茶氨酸能够作用于谷氨酸盐载体。通过RT-PCR和蛋白免疫印迹分析技术发现，M5076细胞膜上存在2个高亲和力的亚型谷氨酸盐载体GLAST和GLT-1，茶氨酸极有可能通过这两个亚型谷氨酸盐载体发挥作用。而GLAST和GLT-1在心脏和肝脏中不存在，虽然在脑组织中有表达，但DOX不能通过脑屏障，因此茶氨酸在心脏、肝脏及

7、脑组织中不增强DOX的毒副作用。谷氨酸盐载体可以把谷氨酸盐转运进入细胞，谷氨酸盐在细胞内的浓度，与DOX的流出有关。因此茶氨酸可能是通过作用于亚型谷氨酸盐载体GLAST和/或GLT-1，竞争性抑制M5076细胞对谷氨酸盐的吸收，使谷氨酸盐在肿瘤细胞内浓度下降，从而抑制DOX流出。谷氨酸盐在细胞内的浓度降低可抑制DOX流出。ATP依赖的谷胱甘肽-S-结合物(GS-X)输出泵与谷胱甘肽-DOX结合物(GS-DOX)有高度的亲和力，可将GS-DOX泵到胞外。GS-DOX由谷胱甘肽与DOX经谷胱甘肽-S-转移酶催化生成。谷氨酸盐是生成谷胱甘肽的底物，谷氨酸盐在细胞

8、内的浓度降低，谷胱甘肽的合成就相应减少，DOX与谷胱甘肽结合的数量