基于免疫细胞的抗肿瘤靶向治疗意义研究

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1、基于免疫细胞的抗肿瘤靶向治疗意义研究　　近年来，过继性免疫治疗肿瘤在世界各国继续得到关注，有报道[1]转输遗传工程淋巴细胞后黑色素瘤转移灶消退，转输的细胞1年后在血液循环中仍存在。然而，免疫细胞治疗的一大障碍是缺乏肿瘤特异性靶向[2].基于免疫细胞的抗肿瘤靶向治疗直接将免疫细胞靶向肿瘤细胞，这将成为人类攻克癌症具有战略意义的研究方向。　　1免疫细胞靶向治疗的种类。　　1.1基于T细胞的靶向治疗：限制T细胞抗肿瘤免疫治疗的一大环节是T细胞如何接近肿瘤[3].表达嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）的T细胞过继性治疗是

2、一种新的有前途的肿瘤免疫治疗，其治疗策略是用人工免疫受体遗传重组T细胞，通过CARs靶向肿瘤细胞，并由T细胞受体功能摧毁肿瘤。这种基因修饰T细胞的策略已经成为了现实[4].迄今为止，研究者设计出的T细胞已经能够靶向几种类型肿瘤细胞表面存在的肿瘤相关抗原[5],如上皮细胞癌表面存在的抗原epCAM、卵巢癌细胞表面存在的α-叶酸和淋巴瘤表面的CD19等。临床前和临床研究均证实，靶向IL-13Rα2、EGFRvⅢ和HER2的CARs遗传重组T细胞免疫治疗对胶质瘤有效。促红细胞生成素肝细胞癌A2（erythropoietin-pro

3、ducinghepatocellu-larcarcinomaA2,EphA2）可能是胶质瘤的有效靶点。　　Choyeloidderivedsuppressorcells,MDSCs）于髓性祖细胞，但并不分化为成熟的DCs、粒细胞或巨噬细胞。MDSCs可以抑制T细胞和自然杀伤细胞细胞的功能。抑制MDSCs的过继性治疗可以改善肿瘤患者预后[10].MDSCs较其他免疫细胞更易迁移到肿瘤部位而非其他组织。利用MDSCs作为转运载体，Eisenstein等[2]设计了连接MDSCs的重组肿瘤腺病毒。研究证明，携带MDSCs的腺病毒可以延长转移性结肠肿瘤荷瘤

4、小鼠的生存期，未发现明显的毒性反应。另外，这种重组腺病毒通过促进MDSCs向传统的M1样表型分化而发挥直接的肿瘤杀伤作用。MDSCs可以作为抗肿瘤靶向治疗的有效载体。　　1.4基于肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗：肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAMs）促进多种肿瘤的启动、增殖、转运、血管生成和免疫抑制。特别是TAMs功能改变则可以抑制肿瘤生长。靶向转导药物进入TAMs的细胞特异性免疫性治疗前景广阔[11].De等[12]设计靶向转导寡核苷酸进入TAMs显示了较好的抑瘤效果，其机制可能是促进肿瘤酸性微环境的形成

5、。研究发现，TAMs内部的NF-κB途径缺陷。　　因此，上调TAM的NF-κB活性也成为一种重要的策略，这有助于恢复TAM本该具有的炎症功能和杀伤肿瘤功能。另外，TAMs优先增殖和聚集于肿瘤的缺氧和无血管区域，这是缺氧诱导的一系列促血管生成因子如VEGF、FGF、CXCL18上调表达实现的，而这些因子的转录由转录因子HIF-1和HIF-2所控制。因此，靶向HIF-1的干预策略可干扰肿瘤内TAM的聚集，阻断TAM的免疫抑制功能。Reisfeld[13]发现直接靶向肿瘤微环境中过表达原癌基因Fra-1、转录因子Stat3、成纤维

6、细胞激活蛋白和HER2的TAMs可以抑制肿瘤的生长、转移和复发。　　2免疫细胞靶向治疗的机制。　　2.1裂解肿瘤细胞：负载肿瘤相关抗原的DCs或T细胞，不仅通过肿瘤相关抗原将免疫细胞靶向肿瘤细胞，同时刺激抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTLs）大量增殖。CTLs逐渐向肿瘤细胞迁移、接触、融合并最终裂解肿瘤细胞，发挥杀伤功能。Di等[9]设计的重组腺病毒转染DCs的免疫治疗就是通过CTLs直接裂解肿瘤细胞达到抗瘤效果，这也是免疫细胞靶向治疗最重要的抗肿瘤机制。　　2.2阻断肿瘤血管：靶向肿瘤抗原的T细胞治疗

7、可以阻断肿瘤新生血管而消灭肿瘤[14].肿瘤是由表达不同原癌基因的肿瘤细胞构成，其异质性导致治疗失败，而靶向表达原癌基因肿瘤细胞的治疗相对有效。研究证明，过继性T细胞治疗（adoptiveT-celltherapy,ATT）可以消灭肿瘤，其机制是ATT破坏肿瘤血管[15].TAMs可以促进肿瘤血管生成，通过靶向TAMs的非病毒抗血管生成基因治疗已进入研究视野[16].　　2.3调节免疫微环境：在过去的几十年里，肿瘤的诊断和治疗取得了长足的进步。基于对一些免疫细胞的认识，免疫治疗也已进入临床。这些免疫细胞联系肿瘤相关炎症而促进肿瘤发生。免疫细胞靶向治

8、疗可能中和肿瘤微环境的炎症而可能成为一个神奇的子弹[17],而免疫抑制微环境则可能限制了目前免疫治疗的效果[18].靶向黑