胶质瘤干细胞免疫靶向治疗比较实验研究

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1、分类号密级＿＿＿＿ＵＤＣ编号讀辦难硕击学位论文胶质巧干细胞免疫化向治巧比较实验研究Ｃｏｍｒｉｓｏｎｓｔｕｄｏｆｌｉｏｍａ８化ｍｃｅｌｌｓｔａｅｔｅｄｉｍｍｕｎｅ化ｅｒａｐａｙｇ巧ｐｙ宅孙承媚导师姓名姜巧丹巧授巧±生导师专业名巧神经外科学巧养巧型学术型轮文提交日巧２０１Ｓ年Ｓ月１５日南方医科大学２０１２级硕ｉ学位论文胶质瘤干细胞免疫现向治疗比较实验研究ＣｏｍａｒｉｓｏｎｓｔｕｄｏｆｌｉｏｍａＳ化ｍｃｅｌｌｓｔａｒｅｔｅｄ

2、ｐｙｇｇｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙ１７７９ｏ１２７２４课题支持：国家自然科学基金（Ｎｏ．８１１１，Ｎ．８３９），广东省科技计划与自然科学基金重点项目Ｓ２０１３〇２〇０１２＾４（），广东省教育厅实验室滚动项目（２０１３ＣＸＺＤＡ００８），－广州市健康医疗协同创新重大专项科技计划项目（Ｎｏ．２０１４０００００００３２）学位申请人孙承媚导师姓若姜晓丹教授专业若称神经外科学培养类型学术型培养层次硕去研究虫所在学院南方匯科大学第二临床学院答辩委頁会主席詹升全教授答辩委员会委员何伟

3、文教授曹志惶教授方陆雄教授郭洪波教授２０１５年５月２０日ｒ州硕壬学位论文胶质瘤干细胞免疫鞭向治疗比较实验研究硕壬研究生；孙承媚指导老师：姜晓丹教授摘要一、目的意义一胶质瘤作为类常见的、多发的、对人类危害极大的恶性脑肿瘤，虽目前在手术、放疗、化疗等技术上已日渐完善，但病员仍具较商的伤残率和病死率。这主要是由于胶质瘤分化不全，呈浸润性生长，深入神经组织深处，导致手术难Ｗ全部将其切除，且胶质瘤细胞对放化疗有较强的耐受能力所致。目前临床上使用的常规放化疗手段在杀灭患者体内肿瘤细胞的同时

4、，也严重损害了患者也、肝、肺、肾等重要脏器功能，且局部放疗和全身化疗对身体局部和整体免疫系统都有严重的破坏，大大影响了患者的生存质量。因此，在手术结合放化疗控制脑肿瘤生长及复发的同时，亟须探寻新的有效治疗方案。２０世纪５０年代，学术界开始提出了肿瘤干细胞（ｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＴＳＣ）的概念，该学说认为，肿瘤之所Ｗ能够呈浸润性生长、并且能耐受高剂量的放化疗而容易复发，是因为肿瘤组织中存在着极少量充当干细胞角色的肿瘤细胞，这类细胞具有自我更新能力和多向分化潜能，它们在肿瘤的形成和发展中起着至一、关

5、重要的作用，度，因而很可能就是肿瘤生长转移和复发的根源少部分细胞即被称为肿瘤干细施。１９９７年，Ｂｏｎｎｅｔ和Ｄｉｃｋ从白血病患者的肿瘤细胞中分离出少量具有致瘤性且能分化为其他肿瘤细胞的细胞，因其具有干细胞特征，从而证实了ＴＳＣ的存在。之后，黑色素瘤等多种实体肿瘤中的干细胞样帥瘤细胞亦在其他多个领域的相关研究中得到相继证明。２００４年，Ｓｉｎｇｈ等从胶质瘤中Ｉｍ也分离出具有干细胞样特征的细胞，从而证明了胶质瘤中ＴＳＣ的存在命，并将其＂名为胶质瘤干细胞（ｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＧＳＣ）为脑肿瘤

6、干细胞化ｒａｉｎｔｕｍｏｒｓｔｅｍ，其ｃｅｌｌｓ，ＢＴＳＣ）中的典型代表，位于胶质瘤细胞等级的最高点，是脑肿瘤发生发展的根源。因此，寻找靴向杀伤ＢＴＳＣ或ＧＳＣ的方法途径、从而消除脑肿瘤并有效防止其复发，可为临床防治脑肿瘤提供有意义的借鉴依据。２０１５年的最新进展表明，肿瘤干细胞将成为肿瘤治疗最新策略的关注点。在各类研究热点中、（包括对肿瘤干细胞的诱导分化徹波治疗、靴向其信号通路及微环境等＂），针对肿瘤干细胞的免疫治巧策略其安全性好、能在病员体内建立针＂对肿瘤干细胞的免疫监视和免疫记忆、达到对患者长期保护的优

7、势而备受关注。但目前为止，针对肿瘤干细胞的免疫治疗大多集中在对皮肤、巧脏、胃肠、肺恶性肿瘤治疗方面的研究，针对ＧＳＣ靴向免疫治疗胶质瘤方面的工作尚需完善。一般说来，针对肿瘤的免疫治疗方法主要包括Ｗ下Ｈ种，即被动免疫治疗、１）过继免疫疗法和特异性主动免疫治疗。其中：（被动性免疫治疗主要即是指单克隆抗体技术为基础的单克隆抗体及单克隆抗体偶联物的免疫导向治疗，一自是免疫治疗中较为成功的种手段，１９９７年Ｗ来已有多种单抗药物陆续获准上市；（２）肿瘤的过继免疫治疗是指将经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子（回）输给

8、患者，Ｗ增强患者免疫功能的方法；（３）肿瘤的特异性主动免疫治疗又可按其针对的对象不同而分为肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、亚细胞ｅｘｏｓｏｍｅ细胞（ｄｅｎｄｒ结构疫苗媒及Ｗ