恶性脑胶质瘤分子靶向治疗研究进展

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1、恶性脑胶质瘤分子靶向治疗研究进展【摘要】　　目前研究表明，胶质瘤的恶性进展涉及调节细胞增殖的信号通道的分子或基因异常，癌基因的过度表达或肿瘤抑制基因的突变。近年来的研究热点是针对肿瘤细胞内传导通路（包括肿瘤生长、侵袭和转移等）上的特异或相对特异分子的靶向治疗，有望成为传统细胞毒化疗以外的肿瘤化疗的突破口。全文总结了近年来在脑肿瘤研究和临床试验中应用小分子物质和单克隆抗体的5VEGF酪氨酸激酶抑制剂在脑肿瘤尤其在GBM中VEGF过度表达，在间变性星形细胞瘤和GBM的内皮细胞至少有两种结构上有联系的VEGF的酪氨酸酶受体：flt?鄄1（VEGF受体?鄄1）和flk?鄄1（VEGF受

2、体?鄄2），受不同的基因编码。SU5416（semaxauib）是VEGF受体?鄄2和PDGF受体抑制剂，能抑制胶质瘤移植瘤的生长，显著延长移植瘤小鼠的生存期。与剂量有关的毒副反应有恶心、头痛、血栓形成等。NABTC正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。PTK787（蛋白酪氨酸激酶787）是VEGF受体?鄄2选择性的强抑制剂，同时对PDGF酪氨酸激酶有较弱的阻断作用，可以干扰VEGF和PDGF介导的血管形成[16]。PTK787与放疗合用能显著抑制p53基因缺失，并抑制对放疗不敏感的移植瘤生长。主要不良反应为：深静脉血栓及肝功能异常。MDAnderson癌症中心与Duke大学医学中心对PT

3、K787进行ⅠA期临床试验（ID98?鄄317）和ⅠB期临床试验（DM01?鄄401）。ⅠB期方案有PTK787联合替莫唑胺（方案1）或PTK787联合洛莫斯叮（方案2）两种治疗方案，在方案1中11例病人有5例病情稳定[17]。6整合素拮抗剂整合素是跨膜异二聚体受体家族，介导细胞与细胞外基质的粘附、细胞迁移、入侵和新生血管生成。整合素与Src激酶家族、细胞骨架蛋白、生长因子受体、MAPK、Ras、NF?鄄κB、PIP3K和蛋白激酶C形成细胞基质复合物。证据表明αvβ3整合素受体在肿瘤细胞生长调节和抗凋亡方面起作用。Thalidomide是一种谷氨酸衍生物，抑制或干扰整合素受体α

4、vβ3和αvβ5的表达，也能抑制碱性纤维源生成因子（Bfgf）和VEGF诱导的成血管效应。最常见的副作用是无力、便秘和神经障碍。NABTC99?鄄04（用Thalidomide加上替莫唑胺治疗复发GBM病人的Ⅱ期临床试验）最好的反应率是47%。无进展生存时间（PFS）中位数为13周[18]。该结果与复发GBM以往的6个月PFS无明显差异。最近的Ⅰ期临床试验数据表明：联用Thalidomide和替莫唑胺在黑色素瘤的脑转移的治疗中有效[19]。而Fine等联合使用卡莫司叮和Thalidomide的肿瘤反应率是24%；24%的病人病情稳定，6个月无进展生存率是27%，比单独用卡莫司叮

5、的效果要好。NABTC的试验结果则显示联合替莫唑胺和Thalidomide并未延长生存时间。Cilengitide（EMD121974）可以抑制胶质母细胞瘤（U87MG）和髓母细胞瘤（DAOY）移植瘤的生长[20]。NABTT的S协作组正在进行一项旨在确定MTD和评价Cilengitide治疗复发或进展期恶性胶质瘤效果的Ⅰ期临床试验（NABTT9911）。7内皮素受体拮抗剂（ETRI）现已发现了一系列选择性内皮素受体拮抗剂，主要集中于Eta受体选择性拮抗剂方面。Atrasentan（ABT?鄄627）可选择性拮抗Eta受体。最常见的副作用是鼻炎、头痛、乏力和水肿。NABTT的S

6、协作组在进展期或复发恶性胶质瘤病人中对Atrasentan进行Ⅰ期试验（NABTT?鄄2008），结果尚未公布。8基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶（MMPS）降解基底膜和细胞外基质，从而促进肿瘤细胞生长、浸润和转移。MMP的表达程度同胶质瘤的恶性程度和预后密切相关。Marimastat（BB?鄄251）是在MMPs活性部位与Zn2+离子进行螯合从而抑制MMPs酶活性的小分子量药物。有两项联合Marimastat和替莫唑胺治疗复发GBM和间变性胶质瘤的Ⅱ期临床试验，表明联合用药能提高患者无进展生存期，在复发GBM和间变性胶质瘤病人6个月无进展生存率分别为39%和54%，比单用替

7、莫唑胺治疗复发GBM和间变性胶质瘤的预期无进展生存率分别高29%和14%。Metastat（CMT?鄄3，COL?鄄3，Collagenex）可以有效地抑制肿瘤细胞的MMP?鄄2和MMP?鄄9的活性，有关治疗复发高度恶性胶质瘤病人的Ⅰ/Ⅱ期临床试验尚在进行中[21]。9蛋白酶体抑制剂泛素/蛋白酶体系统是涉及细胞周期、DNA转录和修复、凋亡、血管形成和细胞生长诸多蛋白的转录后降解的主要机制。这个系统的靶分子包括p53、mdm2、p21、Rb、细胞周期蛋白A、B、E，IκB、NF?鄄Κb，BcL